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C&EN深度報告：如何看待氯喹/羥氯喹治療COVID-19的研究進展？

日期:2020-03-30

隨著美國FDA近期將氯喹指定為治療新型冠狀病毒疾?。–OVID-19）患者的“同情用藥”（compassionate use）藥物之一，這款曾用于治療瘧疾的“老藥”受到大眾的廣泛關注。近日，美國化學會（American Chemical Society）旗下C&EN上發表了一篇文章，全面介紹了氯喹和羥氯喹作為COVID-19的潛在療法在全球的研究進展，以及科學界對該藥物潛在療效的廣泛討論。

氯喹（chloroquine）是一款免疫調節劑，用于治療瘧疾和一些免疫性疾病。羥氯喹（hydroxychloroquine）是經化學修飾后的氯喹衍生物，作用機制與氯喹相似，被認為毒性較小，被更廣泛地使用。它們均為治療和預防瘧疾的“老藥”。
過去十年，氯喹和羥氯喹作為一種潛在的新興病原體抗病毒藥物，反復出現在人們的視野中。2004年和2005年的一些體外研究已經表明，它們能夠對原始SARS冠狀病毒起到抑制作用。自那時以來，科學家開展了多項研究，使用氯喹或羥氯喹來預防或減少小鼠中病毒的感染，包括OC43冠狀病毒、禽流感、埃博拉病毒、寨卡病毒，MERS-CoV（導致中東呼吸綜合征的冠狀病毒）等。但是，他們在人體研究中的進展卻不太成功，而且從未被批準用于治療病毒感染。

圖片來源：參考文獻[1]

自COVID-19爆發以來，一些潛在的“老藥”被人們寄予厚望，希望用于抵抗新冠病毒。其中氯喹和羥氯喹作為免疫調節劑，也被重點關注和研究。今年2月和3月發表的一些研究已經表明，它們可以抑制實驗室中生長的猴細胞中的新冠病毒。
盡管人體試驗尚缺乏充分的證據，但在當下全球疫情擴大的形式下，美國出現了氯喹藥物需求激增，醫院報告藥物短缺的情況。文章指出，盡管這些藥物在特定情況下有引起嚴重副作用的風險，但它們價格便宜且被認為是安全的，甚至美國出現了自行服用磷酸氯喹而引發嚴重后果的個案。
氯喹和羥氯喹用于COVID-19的臨床效果到底如何？該文章指出，一項在法國進行的小型臨床試驗表明，羥氯喹可以幫助患者更快地從病毒感染中康復。但在中國進行的另一項小型研究中，該藥物并未給患者帶來明顯的益處。目前，由世界衛生組織（WHO）贊助的一項臨床研究以及其他幾項臨床試驗，有望在更嚴格的測試中檢驗這些藥物。
而針對當前的藥物短缺情況，包括拜耳（Bayer），諾華（Novartis）和梯瓦（Teva）在內的多家醫藥公司已承諾在未來幾個月內捐贈這種藥物；邁蘭（Mylan）等公司也宣布將提高產量的計劃。
小型臨床試驗：在希望和失望中徘徊
今年2月，中國科學院武漢病毒研究所和國家應急防控藥物工程技術研究中心的研究團隊表明，低微摩爾劑量的氯喹和瑞德西韋（remdesivir）可以有效抑制非洲綠猴腎細胞（Vero E6 cells）中的新型冠狀病毒，非洲綠猴腎細胞在病毒學研究中被經常使用。在一項后續研究中，科學家發現羥氯喹在抑制新冠病毒方面也有效果，盡管效力稍差。另一個研究小組發現，在猴細胞中，羥氯喹比氯喹更有效。
基于這些研究，中國科學家很快采取了行動。據悉，在中國臨床試驗注冊中心列表中已經有20多項使用這些藥物治療COVID-19的臨床試驗，隨著該病毒在中國逐漸消退，其中一部分試驗計劃已被取消。但在英國，法國，挪威，西班牙，泰國和美國等國家和地區，氯喹和羥基氯喹用于治療COVID-19的研究已經計劃或即將開始。
3月20日，來自法國IHU Méditerranée感染中心的Didier Raoult團隊發表了一項小型研究報告指出，羥氯喹和阿奇霉素對于治療COVID-2019病人有顯著療效。該研究入組36名COVID-19患者，其中14名接受羥氯喹單藥治療；6名接受羥氯喹+阿奇霉素聯合治療；16名為對照組。研究結果顯示，使用羥氯喹+阿奇霉素聯合治療的6名患者在六天內全部（100%）病毒性治愈；接受羥氯喹單藥治療的患者病毒性治愈率為57.1%，而對照組僅為12.5%。正是這項研究，被引用認為羥氯喹和阿奇霉素“有機會成為醫學史上最大的改變游戲規則者之一”。
但科學家們很快提出了一些需要注意的地方。首先，這項研究規模較小且是開放標簽試驗，這意味著醫生知道誰在服用藥物。而且，臨床醫生只取鼻咽拭子檢測病毒，這意味著病毒仍可能在肺部或身體其他部位存在。此外，有六名接受羥氯喹治療的人沒有繼續留在研究中：1人在三天后離開醫院，1人因惡心而停止服藥，還有3名患者被轉移到重癥監護室，其中1人死亡。
而在上海進行的一項針對普通COVID-19患者的小型研究初步結果顯示，經7天標準治療加硫酸羥氯喹治療后，15名COVID-19患者中有14名沒有病毒，而對照組中僅接受標準治療的15人中，有13名無病毒。研究小組得出結論，無論是否使用羥氯喹，普通COVID-19患者的預后都良好。
“這些潛在矛盾的結果，反映了非盲性、小樣本臨床研究，使用有限數據開發的方案的局限性，”非營利性研發公司SRI International的研究人員Peter Madrid博士提醒道：“為什么要使用隨機、雙盲，和具有統計學依據的臨床試驗對藥物進行臨床測試，這是有原因的。小型的、可能存在偏見的研究結果很容易引發大眾的興奮，然后被愚弄。”
也有科學家對這兩項臨床試驗持樂觀態度。羅馬圣心天主教大學（Catholic University of the Sacred Heart in Rome）傳染病科學家Roberto Cauda說：“兩項研究之間存在的顯著差異，可以解釋不同的結果。”?他指出，在中國開展的這項研究為患者每天服用400 mg羥氯喹，為期5天；而在法國開展的這項研究為患者每天服用600 mg羥氯喹，為期10天。他還補充表示，在法國的研究中添加阿奇霉素可能預防了其他呼吸道感染，并且這兩種藥物可能產生了協同作用。
意大利國立衛生研究院（Italian National Institute of Health）的病毒學家Andrea Savarino同意劑量上的差異很重要。他說：“盡管兩項研究都有其自身的局限性和非常有限的統計能力，但目前，我們沒有理由不信任任何一項報告的初步結果。”
在美國，該藥物的多項研究正在計劃或進行中。據文章報道，美國紐約州已獲得1萬劑量的Zithromax（輝瑞公司的阿奇霉素），7萬劑量的羥氯喹和75萬劑量的氯喹。這些藥物的臨床試驗于近期開始。目前，WHO正在贊助一項名為SOLIDARITY的大型國際臨床試驗，以研究六種可以迅速用于治療COVID-19患者的藥物，其中包括氯喹和羥氯喹。
文章指出，目前這些潛在治療藥物的需求猛增，供不應求。一家與醫院合作的公司Vizient于3月24日表示，之前一周氯喹和羥氯喹的訂貨量分別增加了6800％和2200％，但這些訂單大部分無法執行。一些醫藥公司希望幫助解決這些問題。Rising Pharmaceuticals表示將在3月和4月捐贈100萬片硫酸羥氯喹片劑。拜耳公司宣布將向美國捐贈300萬片氯喹磷酸酯藥物Resochin。Teva公司表示將在一個月內向美國醫院捐贈超過一千萬片硫酸羥氯喹片劑。諾華公司更是承諾在5月底前捐贈多達1.3億片羥氯喹硫酸鹽片劑，其中包括其現有的5000萬片片劑。
與此同時，還有一些公司正在增加這些化合物的生產。如Amneal Pharmaceuticals預計到4月中旬將生產2000萬片硫酸羥氯喹片劑。邁蘭公司表示，將在其西弗吉尼亞州的工廠重新開始生產羥氯喹硫酸片，預計將生產超過5000萬片。
文章稱，藥物短缺還使一些患有紅斑狼瘡和類風濕關節炎等免疫疾病的患者感到擔憂，他們有時會依賴羥氯喹。然而該藥不見得是治療COVID-19的優先治療方法。擁有羥氯喹產品的賽諾菲（Sanofi）公司警告表示，只有當患者對其他副作用較輕的藥物反應不好時才服用。根據賽諾菲產品Plaquenil的處方警示，該藥物通常會引起頭痛，腹痛，視力模糊，腹瀉，頭痛，惡心，嘔吐和食欲不振等，它還可能在某些人中引起低血糖癥和嚴重的心臟病，包括心肌病，心律不齊和死亡。
“必須避免用藥過量，”Charité-Berlin醫學院的Thomas D?rner醫生說。他研究了羥氯喹在免疫性疾病患者中的作用。他指出，為了保護那些依賴羥氯喹的免疫和風濕性疾病患者，“應嚴格避免不加控制地使用這些藥物（治療COVID-19患者）。”
在廣泛使用氯喹治療冠狀病毒感染的過程中，年齡和并發癥“可能確實是一個限制因素”，傳染病科學家Roberto Cauda表示。由于來自COVID-19患者的藥物臨床研究數據很少，因此“在所有治療配方中使用氯喹，必須保持最大的謹慎”，直到WHO的試驗和其他數據提供“更可靠的結果”。
待解：氯喹治療病毒感染的科學機理是什么？
盡管存在多種可能性，但目前尚不清楚為什么氯喹和羥氯喹能治療病毒感染。D?rner表示，這種藥物可能“防止免疫系統過度激活，因此可以更有效地清除病毒。”
另有科學家指出，對原始SARS病毒的研究表明，氯喹會改變糖基化，這是一種用獨特糖鏈修飾蛋白質的過程。該病毒用于與細胞結合并侵入細胞的刺突蛋白會被糖基化，因此干擾這一過程可能會阻止新產生的病毒感染其他細胞。
還有一種較流行的解釋是，這些分子是弱堿，這意味著它們可以提高通常呈酸性的內體（endosome）的pH值。在SRI International研究了氯喹和埃博拉病毒的Madrid博士表示，氯喹在內體中積累，可以防止囊泡破裂并有效地“捕獲”病毒。

圖片來源：藥明康德版權圖片

還有一些來自學術團隊的其他有關氯喹相關性的證據，他們在搜索可以重新用于抵抗病毒的現有藥物時，突然發現了氯喹，但這些研究只是提供了氯喹起作用的可能機制。例如，加利福尼亞大學舊金山分校的一大批研究人員研究了冠狀病毒蛋白與人蛋白之間的數百種可能的相互作用，并尋找已知的靶向這些人蛋白的藥物。其中發現，冠狀病毒蛋白Nsp6與Sigma 1受體相互作用，而后者是氯喹的靶標。但研究小組指出，受體結合了許多非極性陽離子藥物，并且沒有證明Sigma 1與該藥物的功效有關。
一家開發癌癥療法的公司Moleculin Biotech表示，該公司將測試一些已知的靶向糖酵解和糖基化的實驗化合物，來檢驗它們是否能抑制冠狀病毒。另一家開發干眼病藥物的公司Aldeyra Therapeutics表示，他們將篩選其活性醛類抑制劑庫，其中包括與氯喹結構相似的分子，作為COVID-19的潛在療法來開發。
“顯然，這些藥物具有廣譜的體外活性，但這尚未轉化為任何類型的被批準的抗病毒治療用途，” 來自SRI International公司的Madrid博士表示：“我不會把它們排除在外，尤其是考慮到目前還沒有任何有效的治療方法，但我們需要認真謹慎的試驗并收集數據。”

資料來源;[1] Coronavirus puts spotlight on chloroquine, but many questions remain. by Ryan Cross?MARCH 26, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 12 from?//cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/Coronavirus-puts-spotlight-chloroquine-questions/98/i12?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+cen_latestnews+%28Chemical+%26+Engineering+News%3A+Latest+News%29&from=singlemessage&isappinstalled=0[2]2020 Int. J. Antimicrob. Agents, DOI: j.ijantimicag.2020.105949[3]陳軍，劉丹萍，劉莉，劉萍，徐慶年，夏露，凌云，黃丹，宋樹麗，張丹丹，錢志平，李濤，沈銀忠，盧洪洲．硫酸羥氯喹治療普通型 2019 冠狀病毒?。–OVID-19）患者初步研究．浙江大學學報(醫學版).
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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