加速開發(fā)RNAi療法！黑石20億美元助力Alnylam
黑石生命科學（Blackstone Life Sciences）和Alnylam公司聯(lián)合宣布，雙方已達成一項戰(zhàn)略合作協(xié)議，黑石將提供高達20億美元的資金來支持Alnylam開發(fā)創(chuàng)新RNAi療法，治療多種嚴重疾病患者。
RNA干擾（RNAi）是一種天然的基因沉默現(xiàn)象，是當今生物學和藥物開發(fā)領域最有前途和發(fā)展最迅速的前沿RNA療法之一。發(fā)現(xiàn)這一機制的研究人員在2006年被授予諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。Alnylam公司的RNA干擾治療平臺能夠開發(fā)介導RNAi的小干擾RNA（siRNA），通過沉默mRNA，阻止致病蛋白的合成。?根據(jù)協(xié)議條款，Alnylam公司將獲得黑石提供的高達20億美元的資金來支持其RNAi療法vutrisiran和ALN-AGT等在研療法的臨床開發(fā)。這一投資的目標是讓Alnylam公司不再需要進一步股權(quán)投資就可以維持其可持續(xù)性發(fā)展。而黑石將獲得Alnylam公司合作開發(fā)的RNAi療法inclisiran未來銷售額分成的50%。Inclisiran是一款靶向PCSK9的RNAi療法，目前正在接受美國FDA的審評，如果獲批，將有望幫助高膽固醇血癥患者降低其低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。
靶向PI3K！MEI Pharma、協(xié)和麒麟聯(lián)手開發(fā)B細胞癌癥創(chuàng)新療法
MEI Pharma和協(xié)和麒麟株式會社（Kyowa Kirin）聯(lián)合宣布，兩家公司已達成一項全球許可、開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，進一步開發(fā)和商業(yè)化MEI Pharma公司的ME-401。這是一種每日口服一次的研究性候選藥物，特異性靶向磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）。它在臨床開發(fā)中用于B細胞惡性腫瘤的治療。
ME-401正在2期臨床試驗TIDAL中接受評估，治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤患者。這一試驗結(jié)果可能支持加速批準向美國FDA遞交的上市申請。此外，ME-401還在一項正在進行的1b期臨床研究中，作為單藥，或與利妥昔單抗（Rituxan）或Brukinsa聯(lián)用，治療B細胞癌癥。兩家公司已經(jīng)同意開展一項旨在評估ME-401治療多種B細胞惡性腫瘤患者的開發(fā)計劃，包括與其他藥物聯(lián)合使用。
根據(jù)協(xié)議，MEI Pharma和協(xié)和麒麟將在美國共同開發(fā)和推廣ME-401，協(xié)和麒麟擁有美國以外的獨家商業(yè)化權(quán)利。MEI Pharma將獲得1億美元的前期付款，以及高達5.825億美元的里程碑付款。
58%患者獲得完全緩解！FDA批準首個低級別上尿路上皮癌藥物
美國FDA宣布，批準UroGen Pharma公司開發(fā)的Jelmyto（絲裂霉素凝膠）上市，治療低級別上尿路上皮癌（UTUC）。新聞稿指出，這是第一款針對這一特定患者群的獲批藥物療法。?
Jelmyto是一種烷基化藥物，它能夠抑制DNA轉(zhuǎn)錄為RNA，停止蛋白質(zhì)合成并剝奪癌細胞的增殖能力。它曾經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格、優(yōu)先審評資格和突破性療法認定。
FDA的批準是基于一項涉及71名低級別UTUC患者的臨床試驗結(jié)果。試驗結(jié)果表明，71例患者中的41例（58%）出現(xiàn)完全緩解。在開始治療后的一年內(nèi)，19例（46%）獲得完全緩解的患者在12個月時繼續(xù)獲得完全緩解。
開發(fā)創(chuàng)新TCR細胞療法！諾華、TScan達成合作
致力于開發(fā)T細胞療法的TScan Therapeutics公司宣布與諾華（Novartis）達成合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)并開發(fā)新型的T細胞受體（TCR）細胞療法。
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存在于患者腫瘤中的T細胞，具有發(fā)現(xiàn)和消除腫瘤細胞的潛力。盡管這些T細胞本身在功能上受損，但它們的T細胞受體（TCR）仍然能夠識別癌細胞上的抗原。如果將這些TCR轉(zhuǎn)移到患者血液中的非受損T細胞中，他們可以重定向這些T細胞以識別并殺死癌細胞。TScan的藥物發(fā)現(xiàn)平臺旨在識別患者腫瘤共享抗原的TCR，并發(fā)現(xiàn)這些TCR的天然靶標。通過以這種方式處理來自數(shù)以萬計患者的TCRs，TScan正在逐步構(gòu)建一個具有治療活性的TCRs庫，這些TCRs具有新的靶點，最終可用于治療多種腫瘤類型。?根據(jù)合作協(xié)議，雙方將利用TScan的專有平臺來開發(fā)新型TCR細胞療法，諾華將有權(quán)獲得多達靶向三個新靶點的TCR細胞療法的研發(fā)權(quán)益。此外，諾華還將對就合作產(chǎn)生的額外靶點和TCRs保留選擇權(quán)。這項合作包括一筆總額為3000萬美元的前期付款和研究資金，以及根據(jù)臨床、監(jiān)管和銷售額而定的潛在里程碑付款，其總額可能達到數(shù)億美元。
AI發(fā)掘創(chuàng)新靶點！Insilico與勃林格殷格翰達成合作
Insilico Medicine公司宣布已與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司達成一項研究合作，雙方將利用Insilico Medicine在人工智能方面的專業(yè)技術(shù)和專有的Pandomics發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)多種疾病的潛在治療靶點。?
圖片來源：Insilico Medicine官網(wǎng)
Insilico Medicine致力于從三個方面推動藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)：靶標識別、生成新分子（生成化學）和合成生物學數(shù)據(jù)（生成生物學），以及預測臨床試驗結(jié)果。該公司在2015年率先應用了生成對抗網(wǎng)絡（GANs）和強化學習（RL）生成具有特定參數(shù)的新分子結(jié)構(gòu)。2019年9月，Nature Biotechnology報道了Insilico Medicine使用該公司開發(fā)的人工智能系統(tǒng)“GENTRL”設計DDR1抑制劑的案例。在這一案例中，從靶點選擇到活性分子篩選和初步驗證，總時長僅花費46天。這一方法相比傳統(tǒng)方法大大縮短了藥物開發(fā)的時間。
提前4個月！FDA批準HER2靶向抑制劑Tukysa上市
作為國際合作試點項目Orbis的一部分，美國FDA批準Seattle Genetics公司開發(fā)的HER2特異性抑制劑Tukysa（tucatinib）上市，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)用，用于治療手術(shù)無法切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治晚期HER2陽性乳腺癌成人患者。FDA發(fā)布的公告表示，這一批準是FDA在Orbis項目下首次批準的新分子實體（NME），F(xiàn)DA也在這一項目中首次與新加坡和瑞士的監(jiān)管機構(gòu)進行了合作。Tukysa的新藥申請從獲得優(yōu)先審評資格到獲得批準只花了兩個月的時間，比預定時間提前了4個月！
Tukysa是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，對HER2具有高度特異性，但對同屬人表皮生長因子受體家族的EGFR沒有明顯抑制作用。以往的研究顯示，不論是作為單一療法還是與化療和其他HER2靶向藥物聯(lián)合使用，它都顯示出抗癌活性。此前，它曾經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格、孤兒藥資格和突破性療法認定。
Tukysa的批準是基于一項納入612例HER2陽性晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床試驗結(jié)果，這些患者既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和抗體偶聯(lián)藥物Kadcyla的治療，48%的入組患者在試驗開始時出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。
試驗結(jié)果表明，接受Tukysa、曲妥珠單抗和卡培他濱治療的患者的中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，而接受安慰劑、曲妥珠單抗和卡培他濱治療的患者為5.6個月。接受Tukysa組合療法治療的患者的中位總生存期（OS）為21.9個月，對照組這一數(shù)值為17.4個月。
▲Tukysa三聯(lián)療法的PFS（上圖）和OS數(shù)據(jù)（下圖）（圖片來源：The New England Journal of Medicine）
FDA與澳大利亞、加拿大、新加坡和瑞士的監(jiān)管機構(gòu)就此次審評進行了合作。雖然FDA批準了Tukysa，但該申請仍在其他機構(gòu)的審評中。國際監(jiān)管機構(gòu)之間的合作有望允許癌癥患者更早地獲得其他國家的產(chǎn)品。新療法的盡早上市和成為全球標準治療可能會對越來越國際化的癌癥臨床試驗進行產(chǎn)生影響，并可能加速抗癌產(chǎn)品的開發(fā)。通過同步提交和審評腫瘤藥物的框架，Orbis項目促進了審評過程中不同團隊的合作，從而幫助發(fā)現(xiàn)審評團隊之間的任何監(jiān)管分歧，有助于未來建立更為一致的審評標準。
美國FDA加速批準治療膽管癌的首款靶向療法
美國FDA宣布，加速批準Incyte公司開發(fā)的FGFR2抑制劑Pemazyre（pemigatinib）上市，治療攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者。新聞稿指出，這是第一款批準治療晚期膽管癌成人患者的靶向療法。?膽管癌是一種罕見癌癥，形成于將膽汁從肝臟運送到膽囊和小腸的膽管。在確診時，大多數(shù)膽管癌患者患有晚期疾病，這意味著癌癥不再可以通過手術(shù)治療。對于這些患者，此前還沒有獲得FDA批準的療法?；熃M合藥物一直是標準的初始治療。在大約9%至14%膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR2基因融合。?Pemazyre是一種通過阻斷腫瘤細胞中FGFR2介導的信號通路來阻止癌細胞生長和擴散的口服小分子抑制劑。FDA曾授予它優(yōu)先審評資格和突破性療法認定。信達生物擁有這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。今年3月，該公司宣布，已經(jīng)完成治療中國晚期膽管癌患者的2期關鍵性注冊研究的首例患者給藥。?
▲Pemazyre分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem）?Pemazyre的獲批，是基于一項包含107例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者的臨床試驗的結(jié)果。這些患者既往接受過治療，并且攜帶FGFR2基因融合或重排。試驗結(jié)果表明，Pemazyre的總緩解率（ORR）達到36%，其中2.8%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解。在38例出現(xiàn)緩解的患者中，24例患者（63%）的緩解持續(xù)時間達到6個月或更長，7例患者（18%）的緩解持續(xù)12個月或更長。?注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
