前言

隨著全球人口老齡化的日益加劇，骨質(zhì)流失和骨折成為了當(dāng)前備受關(guān)注的問題。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過220萬人次的植骨手術(shù)，這極大地刺激了骨再生的相關(guān)研究。根據(jù)《中國(guó)骨質(zhì)疏松白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)目前骨質(zhì)疏松患者數(shù)量接近7000萬，加上，我國(guó)各種關(guān)節(jié)炎重癥患者超過8000萬人，現(xiàn)有肢殘患者約75萬人，每年新增骨損傷患者約300萬人，作為骨組織修復(fù)的人工骨材料，存在巨大的發(fā)展空間。

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一、人工骨行業(yè)概述

1、什么是人工骨？

在骨科領(lǐng)域，由于嚴(yán)重創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨髓炎等多種原因所致的骨缺損十分常見。當(dāng)需替換關(guān)節(jié)或治療骨斷裂時(shí)，最理想的方式是通過組織再生功能實(shí)現(xiàn)骨的自身修復(fù)。然而在許多情形下，人體骨并不能實(shí)現(xiàn)自身修復(fù)。例如骨組織壞死、骨關(guān)節(jié)創(chuàng)傷等，此時(shí)外科醫(yī)生會(huì)進(jìn)行骨組織修復(fù)，而使用的修復(fù)材料通常有三類：自體骨、金屬假體、人工骨。其中，自體骨滿足骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)性，且無免疫排斥反應(yīng)，但是會(huì)因?yàn)槿」窃斐啥蝿?chuàng)傷，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)以及系列并發(fā)癥；金屬假體存在松動(dòng)、斷裂等問題。因此，人工骨替代材料移植、修復(fù)骨缺損成為醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)[1]。

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2、人工骨的歷史

人工骨一開始是作為義肢材料設(shè)計(jì)的，可以替代自體骨移植材料來治療患者。起初的人工骨是由金屬和固體陶瓷制成的，為的是增強(qiáng)強(qiáng)度，但是材料的剛度使人工骨難以混入骨組織中，并且無法在兒童中長(zhǎng)期使用。

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1971年人們發(fā)現(xiàn)海珊瑚具有與人骨相類似的孔隙結(jié)構(gòu)，開始應(yīng)用原始珊瑚碳酸鈣作為植骨材料，但是珊瑚骨質(zhì)地脆、吸收快，在骨缺損處只具有支架和骨引導(dǎo)作用，而無骨誘導(dǎo)能力。單純珊瑚植入機(jī)體后有一定的體積喪失，對(duì)于較大的骨質(zhì)缺損，僅用珊瑚難以達(dá)到完全修復(fù)。

1986年，研究學(xué)者制造出了與天然骨骼類似的材料羥基磷灰石（羥基化磷酸鈣）制成的人造骨骼以及由可被組織自然吸收和替代的磷酸三鈣制成的人造骨骼，這兩種人工骨的出現(xiàn)，刺激了人工骨材料的高速發(fā)展[2]。但是，由于這些材料仍然太硬，無法加工和調(diào)整以用于移植。所以各研究學(xué)者紛紛在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改良和研究。

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由于無機(jī)材料不易被吸收，尤其是經(jīng)高溫灼燒的無機(jī)材料，植入后與周圍組織的界面長(zhǎng)期存在；而有機(jī)材料雖然誘導(dǎo)成骨性能較好，但植入早期缺乏足夠的力學(xué)強(qiáng)度，且提取量較少；所以人工骨的研究方向越來越向復(fù)合材料發(fā)展，復(fù)合材料既有無機(jī)材料也有有機(jī)材料，使人工骨能夠體現(xiàn)兩者的優(yōu)點(diǎn)。

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3、人工骨材料分類

人工骨材料多為骨傳導(dǎo)材料或復(fù)合骨誘導(dǎo)因子材料，臨床應(yīng)用較多的有以下幾類：1、具備骨傳導(dǎo)性的材料，能夠提供被動(dòng)的多孔支架，支持或引導(dǎo)骨形成，代表材料有硫酸鈣、陶瓷、磷酸鈣水泥、膠原、生物活性玻璃、合成聚合物。2、具備骨誘導(dǎo)性的材料，能夠提供干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，代表材料有脫鈣骨基質(zhì)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、生長(zhǎng)因子、基因治療。3、具備復(fù)合特性的材料，既可以提供被動(dòng)的多孔支架，同時(shí)也能夠促進(jìn)骨的形成，通常將生長(zhǎng)因子或基質(zhì)細(xì)胞與多孔的無機(jī)材料結(jié)合起來使用，打造出三維支架，從而在提供有效力學(xué)強(qiáng)度的同時(shí)促進(jìn)骨組織的生長(zhǎng)與愈合，代表材料有可發(fā)育生物陶瓷仿生人工骨、羥基磷灰石類活性人工骨材料等、膠原蛋白類結(jié)合無機(jī)材料人工骨等。

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二、人工骨市場(chǎng)情況分析

1、國(guó)外市場(chǎng)

根據(jù)Grand View Research的行業(yè)報(bào)告顯示，2018年全球骨移植及替代品市場(chǎng)規(guī)模估計(jì)為25.8億美元，預(yù)計(jì)在預(yù)測(cè)期內(nèi)復(fù)合年增長(zhǎng)率為4.1％。越來越多的脊柱融合手術(shù)，目標(biāo)人群以及同種異體移植的采用是該市場(chǎng)的主要增長(zhǎng)動(dòng)力。根據(jù)聯(lián)合國(guó)人口與經(jīng)濟(jì)事務(wù)部的數(shù)據(jù)，2013年60歲以上的人口為8.41億，預(yù)計(jì)2050年將達(dá)到20億。因此，隨著老年人口的增加會(huì)極大的增加骨科疾病的發(fā)病數(shù)量，隨之帶來的就是大量的骨科手術(shù)量，這也會(huì)極大的刺激人工骨組織材料的需求[3]。

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2、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)

根據(jù)《中國(guó)醫(yī)療器械藍(lán)皮書2019版》顯示，2018 年中國(guó)骨科植入物市場(chǎng)銷售售規(guī)模約為262億元，從2017年的225億元增加了37億元，增長(zhǎng)率高達(dá)16.44%，并且2017年、2016年的增長(zhǎng)率都保持在16%以上。在2018 年，中國(guó)骨科市場(chǎng)中關(guān)節(jié)的市場(chǎng)份額為27.86%，與2010年比較，關(guān)節(jié)的市場(chǎng)份額有明顯的增長(zhǎng)，而創(chuàng)傷市場(chǎng)份額存在緊縮趨勢(shì)，表明我國(guó)骨科植物發(fā)展慢慢趨向成熟，和國(guó)際的細(xì)分市場(chǎng)分布靠攏。

預(yù)計(jì)2019年至2024年，中國(guó)創(chuàng)傷植入物市場(chǎng)銷售收入復(fù)合增長(zhǎng)率約為12%，脊柱植入物市場(chǎng)銷售收入復(fù)合增長(zhǎng)率約為14%，人工關(guān)節(jié)植入物市場(chǎng)銷售收入復(fù)合增長(zhǎng)率約為15%。值得指出的是，在2019年，骨生物材料在全球銷售額達(dá)到了50億美元，而中國(guó)的占有量非常少，仍處于萌芽階段[4]。

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根據(jù)《中國(guó)骨質(zhì)疏松白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)骨質(zhì)疏松患者數(shù)量接近7000萬。另外，目前我國(guó)各種關(guān)節(jié)炎重癥患者超過8000萬人，現(xiàn)有肢殘患者約75萬人，同時(shí)，每年新增骨損傷患者約300萬人，意味著中國(guó)需要進(jìn)行骨修復(fù)的人群會(huì)逐步的增多，對(duì)人工骨組織材料的需求會(huì)越來越大，而且伴隨著慢性關(guān)節(jié)炎患病率的上升以及全球老年人口的增加，全球的人工骨材料市場(chǎng)都會(huì)迎來巨大的發(fā)展機(jī)會(huì)，同時(shí)，不斷增多的運(yùn)動(dòng)損傷病例也會(huì)刺激全球骨生物材料市場(chǎng)，促進(jìn)全球人工骨生物材料的發(fā)展。

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三、人工骨發(fā)展趨勢(shì)

1、3D打印人工骨

2016年，美國(guó)西北大學(xué)的科學(xué)家在《Science Translational Medicine》雜志上發(fā)表了他們?cè)?D打印骨組織材料的研究。領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)的Ramille Shah博士將他們?cè)O(shè)計(jì)的材料稱作為超彈性骨骼。該材料具有高度的通用性，同時(shí)具備骨再生功能，該材料的主要成分仍然是羥磷灰石。Shah和她的同事在溶劑中混合了90％的羥基磷灰石和10％的具有生物相容性以及可生物降解的醫(yī)用聚合物，使材料更像液體而不是固體。該團(tuán)隊(duì)將此混合物稱為墨水，因?yàn)樗菍ｉT應(yīng)用在3D打印機(jī)上的，超彈性骨骼用途廣泛，可以根據(jù)不同強(qiáng)度需求進(jìn)行印刷。其中包括高彈性的骨骼，可以承受較大載荷的骨骼以及更空心或密集的骨骼。Shah博士稱這些機(jī)械性能取決于3D打印物體的結(jié)構(gòu)。該技術(shù)能夠?yàn)槊總€(gè)患者定制合成骨，并且具有非常廣的應(yīng)用范圍，包括脊柱骨折的修復(fù)，運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷以及需要軟組織到骨頭愈合的ACL和肩袖損傷[5]。

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目前，噴墨打印正成為生產(chǎn)人工骨的有效方法。首先，通過重建從患者那里獲得的CAT掃描圖像來創(chuàng)建骨骼模型。然后將人造骨材料用作3D打印的“墨水”。根據(jù)移植的分辨率，將3D骨骼模型分為幾層。打印機(jī)將打印一層，然后再打印最后一層，最后生成人造骨骼。最近的多數(shù)研究表明，羥基磷灰石（HA）納米晶體是噴墨印刷人造骨的理想材料。HA納米晶體是通過濕法合成的，分別使用磷酸氫二銨和氯化鈣作為磷和鈣的前體。此外，在一些研究報(bào)告中，PCL還可以用于人造骨骼的噴墨印刷生產(chǎn)。與修復(fù)受損的骨頭相比，3D打印技術(shù)可以生產(chǎn)出滿足個(gè)性化修復(fù)需求的植入物。另一方面，3D打印技術(shù)生產(chǎn)的植入物對(duì)患者幾乎沒有不良影響。不同類別的宿主細(xì)胞，例如淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞，對(duì)人工移植物的免疫反應(yīng)最小[6]。

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對(duì)全球知名醫(yī)療器械公司的骨科戰(zhàn)略進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)機(jī)器人和3D打印都是他們關(guān)鍵布局方向。美國(guó)通用公司投入了15億美元用于3D打印與增材制造領(lǐng)域；強(qiáng)生公司也與3D打印骨科植入物領(lǐng)域的知名企業(yè)密切合作。而隨著3D打印技術(shù)的日漸成熟，醫(yī)療領(lǐng)域有望形成規(guī)?；ㄖ剖袌?chǎng)。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，3D打印收入中大約有13％來自醫(yī)療行業(yè)。在2016年，全球3D打印骨科市場(chǎng)總值為5億美元，預(yù)計(jì)到2025年底將達(dá)到34.41億美元。并且骨科植入物是3D打印技術(shù)最早實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)療醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)之一，能夠根據(jù)患者的尺寸和需求實(shí)現(xiàn)真正的定制化，從而改善醫(yī)療能力。與現(xiàn)有方法相比，顯著的進(jìn)步是定制打印的骨骼可以迅速誘導(dǎo)骨骼再生和生長(zhǎng)。

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2、復(fù)合材料人工骨

傳統(tǒng)人工骨通常具有良好生物相容性和骨傳導(dǎo)性，但是缺乏誘導(dǎo)因子，只能當(dāng)做填充材料，無法促進(jìn)骨再生；而活性生物骨作為定向修復(fù)骨材料，兼具骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)活性，根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示生物活性骨治療效果不低于自體骨移植預(yù)后效果，因此活性生物骨將成為目前骨缺損治療中的最佳植入材料。

研究人員開發(fā)了兼具兩者優(yōu)點(diǎn)的復(fù)合骨填充材料，如膠原蛋白 - 磷酸三鈣復(fù)合材料、血小板濃縮物 - 動(dòng)物源骨粉復(fù)合材料、HA和 β-TCP復(fù)合材料等。這些材料的合成發(fā)展都預(yù)示著從人工骨的研發(fā)從單一材料到復(fù)合材料，骨缺損的修復(fù)材料始終向理想化的具有骨生成性、骨誘導(dǎo)性、骨傳導(dǎo)性、生物相容性及適當(dāng)降解速率等方向快速發(fā)展，復(fù)合材料的應(yīng)用給骨替代材料開辟了更為廣闊的前景。

四、人工骨國(guó)內(nèi)外著名公司

國(guó)外 ?：

1、強(qiáng)生

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強(qiáng)生集團(tuán)總部位于美國(guó)新澤西州的新布侖茲維克，其集團(tuán)業(yè)務(wù)涉及消費(fèi)品、制藥、醫(yī)療器材三大領(lǐng)域。強(qiáng)生旗下的子公司DePuy Synthes負(fù)責(zé)骨科業(yè)務(wù)。該公司是Synthes和強(qiáng)生原骨科業(yè)務(wù)線在2011年合并而成，提供全面的骨科和神經(jīng)領(lǐng)域產(chǎn)品，以及提供在關(guān)節(jié)重建、創(chuàng)傷、脊柱、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、頜面以及動(dòng)力工具和生物材料等領(lǐng)域的服務(wù)方案。

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DePuy Synthes公司是全髖置換手術(shù)概念的領(lǐng)導(dǎo)者，由現(xiàn)代髖關(guān)節(jié)之父John Charnley開發(fā)出的骨水泥型Charnley髖關(guān)節(jié)假體，經(jīng)過40余年來的臨床實(shí)踐，最終被認(rèn)定為髖關(guān)節(jié)假體的金標(biāo)準(zhǔn)。2017年，強(qiáng)生DePuy Synthes獲得了美國(guó)醫(yī)療設(shè)備公司Tissue RegenerationSystems(TRS)的骨骼3D打印技術(shù)。再次提升了其3D打印實(shí)力，同時(shí)幫助他們更快速地將手術(shù)導(dǎo)板和植入物等新產(chǎn)品引進(jìn)市場(chǎng)。

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2、捷邁邦美

捷邁邦美（Zimmer Biomet）成立于1927年，總部位于美國(guó)印第安納州華沙，公司主要生產(chǎn)鋁夾板。2015年Zimmer捷邁以140億美元完成對(duì)Biomet邦美的收購(gòu)，正式成為ZimmerBiomet（捷邁邦美）公司，成為全球骨科第二大公司。捷邁邦美主要業(yè)務(wù)包括對(duì)骨科產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)、制造和銷售，同時(shí)涉及膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、足踝關(guān)節(jié)和假牙。

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在牙科方面，公司生產(chǎn)的骨移植替代品Puros ?Ci顆粒移植產(chǎn)品，是一款支撐結(jié)構(gòu)與骨誘導(dǎo)性非常好的最佳混合物，是礦化和脫礦的同種異體移植骨（DBM）的組合，既能起到支架的作用，同樣也可以進(jìn)行骨誘導(dǎo)，促進(jìn)新骨生成。

3、美敦力

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美敦力公司成立于1949年，總部位于美國(guó)明尼蘇達(dá)州明尼阿波利斯市。在美敦力的業(yè)務(wù)領(lǐng)域中，骨科是很小的一部分，但是在全球脊柱類產(chǎn)品方面，美敦力是名副其實(shí)的老大。在其脊柱和骨科產(chǎn)品系列中，其骨移植產(chǎn)品品類較為豐富，包括Infuse?骨移植物、Grafton?脫礦骨基質(zhì)DBM、Magnifuse?骨移植物、Mastergraft?系列產(chǎn)品等等。

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其中Mastergraft?系列產(chǎn)品是具有骨傳導(dǎo)性的可吸收支架，可以用作骨移植替代物并擴(kuò)展自體移植。Mastergraft產(chǎn)品有助于遞送并保持患者自身細(xì)胞的活力。該產(chǎn)品組合提供Mastergraft技術(shù)，包括獨(dú)立的顆粒，可模壓/可包裝的膩?zhàn)右约翱箟喝嵝詶l帶。這些合成的骨移植物可以單獨(dú)或與牛I型膠原蛋白結(jié)合在多孔顆粒中提供專有的雙相磷酸鈣，即85％的β-磷酸三鈣（B-TCP）和15％的羥基磷灰石（HA）。該結(jié)構(gòu)經(jīng)過專門設(shè)計(jì)，可以在重新塑造患者自身骨骼的同時(shí)平衡新骨骼的形成。

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4、銳適

Arthrex是骨科新產(chǎn)品開發(fā)和醫(yī)學(xué)教育的領(lǐng)導(dǎo)者，致力于幫助外科醫(yī)生更好地治療患者。Arthrex在關(guān)節(jié)鏡檢查領(lǐng)域開創(chuàng)了先河，并且每年開發(fā)1000多種創(chuàng)新產(chǎn)品和手術(shù)程序，以推動(dòng)全球微創(chuàng)骨科的發(fā)展。

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在人工骨領(lǐng)域，Arthrex致力于為外科醫(yī)生提供最新的植骨選擇，以幫助治療他們的患者。骨移植物的選擇包括各種同種異體移植產(chǎn)品和許多新型合成的骨空隙填充物。Arthrex公司具有豐富的產(chǎn)品系列，包括 BioSurge?細(xì)胞和骨移植處理系統(tǒng)、BoneSync?磷酸鈣水泥、骨內(nèi)生物塑料技術(shù)、Quickset?磷酸鈣水泥、StimuBlast脫鈣骨基質(zhì)等。

國(guó)內(nèi)

1、奧精醫(yī)療

北京奧精醫(yī)藥科技有限公司成立于2004年，公司的主要產(chǎn)品為應(yīng)用于骨科、口腔或骨科、神經(jīng)外科的礦化膠原人工骨修復(fù)產(chǎn)品。公司自成立以來就主要圍繞礦化膠原人工骨修復(fù)材料領(lǐng)域進(jìn)行研究與開發(fā)，于2011年推出了礦化膠原人工骨修復(fù)材料醫(yī)療器械產(chǎn)品，完成了礦化膠原人工骨修復(fù)材料的臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化，并建立了具有完整知識(shí)產(chǎn)權(quán)的體外仿生礦化技術(shù)平臺(tái)。

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奧精醫(yī)療主要擁有三款骨修復(fù)材料產(chǎn)品，包括“骼金”、“齒貝”、“顱瑞”，其中奧精醫(yī)療的“BonGold”產(chǎn)品已獲得美國(guó) FDA ，用于骨科的骨缺損修復(fù)，這是我國(guó)首個(gè)也是目前唯一獲得美國(guó) FDA 510(k)市場(chǎng)準(zhǔn)入許可的國(guó)產(chǎn)人工骨修復(fù)產(chǎn)品。

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2、 正海生物

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正海生物成立于2003年，是一家專業(yè)從事生物再生材料的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售的企業(yè)。公司的產(chǎn)品，分為軟組織修復(fù)材料和硬組織修復(fù)材料，其中軟組織修復(fù)材料為公司的第一大主營(yíng)業(yè)務(wù)，占比達(dá)到92%：軟組織修復(fù)材料，有口腔修復(fù)膜、生物膜和皮膚修復(fù)膜；硬組織修復(fù)材料，有骨修復(fù)材料等，其海奧?骨修復(fù)材料主要應(yīng)用于牙（頜）骨缺損的填充和修復(fù)，該材料保持了骨的天然結(jié)構(gòu)，具有適宜的孔徑和孔隙率，利于細(xì)胞和血管生長(zhǎng)，同時(shí)保留了高純度的I型膠原蛋白，促進(jìn)成骨，并且伴隨骨改建可同步降解，與新生骨融合更佳。

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3、西安博恩生物

西安博恩生物主要利用生物3D打印納米羥基磷灰石活性骨解決人體骨缺損問題。其納米級(jí)羥基磷灰石（HA）與有機(jī)生物墨水已獲得國(guó)家發(fā)明專利。且目前已經(jīng)在全球公開范圍內(nèi)首次完成以納米羥基磷灰石為基礎(chǔ)的第四批動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。同時(shí)研發(fā)出全仿生人工骨、骨板、骨水泥、無托槽隱形矯治器、術(shù)前彩排仿生人體骨模型等。

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結(jié)語

人工骨材料不但要求具有本體骨同樣的支撐力，還需要具備骨再生能力。隨著3D打印技術(shù)的完善，相信越來越多的人工骨可以實(shí)現(xiàn)3D定制打印，且通過3D定制打印的骨骼可以迅速誘導(dǎo)骨骼的再生和生長(zhǎng)，確保醫(yī)療程序更有效、輕松和持久。

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