前言

慢性靜脈疾病（Chronic venous disease，CVD）常發于下肢，是由于靜脈瓣膜被破壞使得靜脈血液出現返流，導致靜脈高壓而引發的疾病。相關數據顯示，目前我國下肢靜脈疾病的患病率為8.89%，即有近1億的患者。從上世紀80年代起，就有科學家提出制造人工靜脈瓣膜，來取代病變的靜脈瓣膜，但時至今日，尚無一款人工靜脈瓣膜獲準用于臨床。人工靜脈瓣膜到底是空中閣樓還是一片藍海？

一、靜脈瓣膜破壞與慢性靜脈疾病（CVD）

1、靜脈瓣膜及其作用

人體中有三種血管，分別是靜脈，動脈，毛細血管。其中只有靜脈有瓣膜，因為靜脈負責將身體各部分的血液帶回心臟，為防止血液倒流靜脈中會有瓣膜，當血液流向心臟時瓣膜張開，讓血液流向心臟，血液流走后，瓣膜就會閉合。靜脈瓣膜（Venous Valve）是保障靜脈輸送血液回心臟的“單向閥口”，破壞靜脈瓣膜則會使得靜脈血液出現返流，導致靜脈高壓，進而引發慢性靜脈疾病。

2、CVD治療方式

CVD患者持續的靜脈髙壓會引起血管內炎性細胞及因子向血管外遷移，引起局部炎癥和皮膚營養性障礙。臨床表現為淺靜脈曲張、組織水腫及靜脈性潰瘍形成等。目前治療CVD有手術和非手術兩類方法。

具體治療手段如下：加壓襪，旨在擠壓靜脈并防止過量反流的彈性襪，患者需要終生穿戴；硬化療法，該療法將化學物質注射到功能異常的靜脈中，化學物質破壞異常靜脈使血液選擇另一條正常的靜脈路徑，被破壞的靜脈隨后被身體吸收；藥物治療，可用抗炎藥治愈CVD引起的一些皮膚問題，用利尿劑控制過高的靜脈血壓，但藥物療法無法解決CVD根本問題；

外科治療消融，與硬化療法一樣，靜脈從內部被破壞，但在消融中使用帶有電極的導管代替化學物質；旁路術，對于瓣膜受損區域廣泛的病人，外科醫生將人工或移植靜脈與健康靜脈連接，并繞過受損區域。通常在更嚴重的病例中使用該程序；瓣膜修復術，在瓣膜修復術中，外科醫生通常會縮短瓣膜瓣，以改善瓣膜功能。通常在新固定的靜脈外部放置一個套筒，這有助于將靜脈壁壓在一起，以保持瓣膜的正常功能。

二、人工靜脈瓣膜置換術發展歷史

常規傳統治療方法沒有從根本上解決靜脈瓣膜功能喪失、靜脈返流的問題，存在著易復發、潰瘍愈合率低等缺點。此外，消融和旁路等手術方式均存在手術時間長，操作難度較大，創傷大、術后易形成靜脈血栓等缺點。為防止深靜脈血栓形成，往往在術中和術后需應用大量抗凝藥物，可能導致術后血腫、出血等并發癥。隨著微創介入治療理念和技術的不斷進步，介入器械日益更新，人工靜脈瓣膜的置換已成為目前靜脈外科研究熱點。

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經導管深靜脈瓣膜置換術最早于1981年由Dotter教授提出。人工靜脈瓣膜的設計通常包括：支架形狀的設計（普通金屬支架，“Z”字型金屬支架），支架的基本原理均為瓣膜結構的“活瓣式”運動對血流單向運行的控制作用；靜脈瓣膜構成材料的選擇（如牛頸靜脈，小腸粘膜下層，自身靜脈或新型生物材料）。

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Dotter教授

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1993年uflacker教授應用聚醚氨酯制作單瓣式人工靜脈瓣膜，并將其縫制于Ｚ型支架上，成功經導管送入豬的下腔靜脈內。雖然實驗獲得技術性成功，但隨訪發現了支架對血管壁的損傷，金屬支架與自身瓣膜的不匹配問題也凸顯出來。隨后利用豬小腸粘膜下層制作而成的雙瓣葉靜脈瓣及經戊二醛鞣化處理過的牛頸靜脈瓣膜均利用導管介入技術在不同實驗動物體內成功釋放。

經短期實驗觀察，置換后靜脈瓣膜通暢率及功能良好，但由于排異反應的存在，血管的長期通暢率低，瓣膜活性無法長期維持。自體帶瓣膜靜脈血管段目前己被應用于靜脈瓣膜移植手術中，因無排異作用，可有效降低瓣膜纖維化及瓣膜失活發生率，同時對于避免血管內血栓形成也可起到較好的預防作用。

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uflacker教授與單瓣式人工靜脈瓣膜

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三、人工靜脈瓣膜研究現狀

目前尚無市售的人工靜脈瓣膜，這主要歸因于低有效率和低生物相容性問題。國內開展的靜脈瓣膜置換的研究也尚未成熟，此方面的工作已經落后國外近30年。下面簡要介紹幾款目前研究相對成熟的人工靜脈瓣膜。

1、VenoValve?

基于在生物心臟瓣膜的設計以及臨床商業化方面的豐富經驗，Hancock Jaffe Laboratories開發了一種生物靜脈瓣膜 VenoValve?，該瓣膜是不銹鋼瓣架和豬主動脈單瓣葉的組合，用于糾正或減少深靜脈系統內的靜脈反流，治療下肢慢性深靜脈功能不全。該器械包括安裝在支撐金屬框架中的生物瓣膜，并允許通過簡單的手術將生物瓣膜插入股深靜脈。臨床前原型試驗，包括體內動物研究和體外血流動力學研究已證實 VenoValve? 與正常靜脈瓣膜功能非常相似。在綿羊頸外靜脈中的植入VenoValve?后，綿羊體內下行靜脈造影結果表明 VenoValve? 通暢性較佳，上行靜脈造影結果顯示了瓣膜可有效預防靜脈反流。

Hancock Jaffe Laboratories,Inc.與2020年4月末宣布，在哥倫比亞進行的VenoValve?首次人體臨床研究中（觀察到15例患者植入人工靜脈瓣膜后的安全有效性），現已有5名患者達到手術后一年里程碑，與術前水平相比，所有5例患者的慢性靜脈功能不全(CVI)均顯著改善。

對于目前在VenoValve?手術后1年的5例患者，靜脈臨床嚴重度評分(VCSS)平均改善了72%。5名患者VCSS評分的改善百分比范圍為31%-100%，與術前水平相比，5例患者中的3例在1年時顯示改善90%或以上。與術前水平相比，5例患者在1年時的VCSS評分平均改善8.2分。5例VenoValve?患者在術后1年期間均未出現潰瘍復發。反流總體改善了40%，臨床改善了61%，平均改善了8.4分，疼痛改善了57%。自首例手術以來，植入技術有了很大的發展，平均時間為40min。

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Hancock Jaffe Laboratories,Inc將繼續監測哥倫比亞的其余接受VenoValve?的患者，完成向美國食品藥品監督管理局(“FDA”) 提交IDE申請時所規定的必需的一系列功能測試。并計劃將臨床試驗發展到第二階段，開設更多招募中心，招募更多病例。

2、PCU瓣膜

德國 Fraunhofer 制造工程和自動化研究所的科學家和 RWTH Aachen 大學 Helmholtz生物工程研究所合作開發了一款人工瓣膜。它們是由聚碳酸酯-聚氨酯 (PCU) 制成的，PCU 是一種堅固但柔韌的塑料，可以形成非常薄的層，并且很容易縫到身體組織中。PCU 結構可以制成很薄的層，這是替代晶片薄的房室瓣時的理想選擇。在生產過程中，溶解了PCU的溶劑通過分液裝置沉積在三維靜脈瓣膜模具上。

該系統一次輸送一個液滴，每秒能夠輸送高達100個液滴（每個液滴的體積為2到60納升），并且精確到 25微米以內。一旦模具被完全覆蓋，將其暴露于溫暖的氮氣流中。這會導致溶劑蒸發，只留下PCU。該過程重復多次，在模具上構建多層塑料。一旦達到所需厚度，只需從模具上剝離便可獲得成品。通過改變在模具不同區域沉積的液滴量結合研究所的3D分配運動學可使材料內實現6種不同彈性和硬度等級之間的無縫轉換，以使靜脈瓣膜能夠承受體內遇到的應力。據研究人員介紹，人工瓣膜可以通過插入患者皮膚的導管植入腿部靜脈。目前尚無關于臨床試驗或可用性的信息。

3、聚乙烯醇冷凍凝膠單向靜脈瓣

佐治亞州理工學院的人工靜脈瓣膜目前也獲得了可喜的結果。該器械可用于慢性靜脈功能不全的患者的瓣膜置換。該人工瓣膜具有單向皮瓣，由 Georgia Tech 專利材料聚乙烯醇冷凍凝膠組成。該材料比身體組織更柔韌，可為組織置換提供相應機械強度，對水的吸引力也使其能夠與天然組織具有生物相容性。

在發現常規瓣膜具有使用時間短這一缺陷后，研究人員通過特有的技術來研究如何延長瓣膜的工作時間。他們重點關注兩個主要設計標準：瓣膜必須承受高壓而不發生泄漏，瓣膜必須以較小的壓力梯度打開，即使在50萬次打開和關閉循環后也是如此。為了使器械盡可能接近真實情況，他們設計了測試，測試證明閥門能夠承受高壓（超過 500 mm 汞柱）而不會泄漏。他們還確保假體靜脈可以以 2.6 mm 汞柱的壓力梯度開放。

研究人員還開發了一種實驗室方法來測試人工瓣膜內部是否會形成血凝塊。結果顯示，新一代瓣膜在血流120min后仍保持開放，無血凝塊形成，而襯有聚酯的對照瓣膜在灌注約6min后閉合，并顯示血細胞粘附在瓣膜上。實驗室試驗表明，人工靜脈瓣膜表現出低流動阻力、抗疲勞性、較低的血凝塊形成概率和優異的材料柔韌性。團隊計劃在綿羊體內測試瓣膜的生物相容性和性能。

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結語

目前FDA尚未批準用于深靜脈CVD的器械或治療方法。國內相應的醫械設備的研發也還處于早期探索的階段。面對人工靜脈瓣膜這塊待開發的藍海市場，國內醫械企業應該把握先機，開發探索核心技術，把科學研究成果及時轉化為商業產品。