在心血管疾病中，冠狀動脈疾病十分常見，其發病率逐年攀升。2018年，中國的冠狀動脈介入性治療手術已超過90萬例，較上一年同比增長約21.5%，從2009年到2018年復合增長率為16.7%，總體呈加速增長的勢頭。

對于冠心病的治療，介入占了相對最重要的位置。隨著技術的進步、器械工藝的發展，主要經歷了經皮冠脈球囊擴張、金屬裸支架、藥物洗脫支架等三個重要的時代。

隨著介入技術的深入研究，尤其是支架內再狹窄目前依然是世界性難題，為解決這類問題，人們探索了生物可降解支架的途徑，但是可降解材料的不同步降解增加了遠期介入部位血栓的可能性，人們又逐步進入了探索藥物涂層球囊（DCB）的時代。

DCB是將普通球囊成形技術與藥物洗脫技術結合，將抑制細胞增生的藥物附著在球囊表面，膨脹過程中將球囊上的藥物輸送到病變局部血管壁內，達到抑制平滑肌細胞增生的作用，防止血管再狹窄。

由于血管內無永久異物，克服了支架內血栓、支架斷裂、金屬過敏等缺陷，并且可縮短術后雙聯抗血小板治療時程，減少出血并發癥的風險。近年來，DCB治療冠狀動脈原發LVD病變的安全性及有效性逐漸受到關注，包括DCB在冠狀動脈原發大血管病變中的應用，循證證據也越來越多。

DCB治療技術的突破，為臨床治療冠心病帶來了更多的可能。在國際市場，除了像美敦力、波士頓科學等醫療巨頭掌握著該領域的前沿技術，還有這樣一家企業，它成立逾百年時間，從最初的一間小小藥店發展成為一家醫療耗材供應的跨國公司，近年來才聚焦于藥物涂層球囊的突破創新，短短幾年時間里，憑借技術創新、打磨出頂尖的球囊產品，一躍成為行業標桿，它就是德國的B. Braun（中文名：“德國貝朗”）。

動脈網試圖從DCB藥物涂層球囊的發展歷程以及B. Braun在藥物涂層球囊上所做的突破和創新軌跡，為國內的藥物球囊創新發展提供一些啟發。

DCB藥物涂層球囊的發展軌跡

20世紀60年代，球囊成形術作為一項革命性新技術最早被應用于外周動脈疾病的治療。德國醫生Andreas Grüenzig在瑞士做了世界上第1例經皮冠狀動脈腔內成形術，隨后又將此技術引入冠狀動脈的治療領域，從而給冠狀動脈疾病的治療帶來了一大飛躍。從那時起，經皮冠狀動脈介入治療進入了快速發展的軌道。

而后，裸金屬支架（BMS）的出現在一定程度上解決了球囊擴張后可能會面臨的血管壁夾層、血管急性閉塞和血管彈性回縮等問題，但隨之卻帶來了另一不得不面對的挑戰，即支架內再狹窄。金屬支架對血管內膜的持續性刺激，可導致血管內膜增生過度，引起支架內再狹窄（ISR），發生率可達30%。

為了降低ISR的發生率，醫生最終選擇了藥物洗脫支架（DES）。此類支架攜載免疫抑制劑或抗腫瘤藥物，在病變血管局部釋放后，可在較長時間內持續低劑量釋放所攜帶的藥物，能夠有效抑制血管新生內膜過度增生，顯著降低ISR的發生率。遺憾的是，DES對血管內膜增生的抑制，可導致一小部分患者內皮愈合延遲，DES所攜帶的聚合物還可能導致血管壁的炎癥和血管內皮功能障礙，由此會誘發晚發或極晚發支架內血栓形成。

藥物涂層球囊的概念最早在20世紀80年代提出，但由于DES的出現并逐漸應用于臨床，DCB發展較為緩慢。受早期一些血管病變部位局部給藥研究的啟發，兩位德國醫生Ulrich Speck和Bruno Scheller一直致力于尋找一種新的、有別于以傳統支架為載體、影響內皮增生過程的藥物輸送系統。他們以對比劑為血管內藥物輸送的載體，將抗增生藥物——紫杉醇加入對比劑中，這樣隨著藥物溶解度的提高，病變局部藥物的濃度也大幅提高。DCB的構想初見雛形。

北京醫院心內科季福綏教授在《藥物涂層球囊在心血管領域中的應用》中指出，DCB的第一個臨床研究是2006年發表的DCB治療BMS置入后ISR(BMS-ISR）的研究，即Paccocath-ISRⅠ研究。該研究表明，DCB治療晚期管腔丟失效果優于普通球囊。此后，DCB又被拿來同DES對比。PEPCADⅡ研究表明，DCB治療冠狀動脈BMS-ISR的療效至少與DES相當，耐受性良好，且無需再次置入支架。

緊接著，PEPCAD-DES研究顯示，DCB對二次介入治療以上的復雜病變更加安全、有效。PEPCAD China ISR研究證實了DCB的安全性和有效性，DCB治療DES-ISR可以避免再次置入支架，效果不差于再次置入DES，是治療DES-ISR的更佳選擇。2018年ESC/EACTS《血運重建指南》及2016年《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》均推薦DCB應用于治療BMS-ISR或DES-ISR，推薦類別和證據等級為I(A）級。

“介入無植入”無疑是臨床心血管冠狀動脈介入醫師追逐的終極目標，而DCB則為此提供了一個具有無限前景的治療方式。

以創新著稱，自主研發超5000種耗材

梳理B.Braun在DCB領域的創新軌跡之前，首先聊聊它的背景。

B.Braun始于1839年，已經擁有181年歷史，總部位于德國梅爾松根，其主要子公司分別是德國蛇牌公司與美國MCGAW公司，前身分別為德國與美國的上市公司。由于B.Braun在研發方面的卓越成就，使其產品不斷推陳出新，并行銷全世界。

B.Braun業務線覆蓋輸液、麻醉、透析、神經外科、脊柱外科、糖尿病護理、臨床營養學、傷口管理、感染預防等，在全球64個國家擁有超過58000名雇員。

過去的近兩百年，B.Braun歷經了六代人的守護和發展。如下圖：

（B. Braun發展節點，動脈網制圖）

目前B.Braun已經是世界上最大的醫療和制藥設備公司之一，其產品大約有5000種，95%為自主生產。從藥店起家，發展醫療耗材至今，B.Braun靠著嚴謹和開拓精神，獲得了多個領域的領先地位。

在腸道疾病領域，1962年，B.Braun將脂蛋白引入了市場,研發了高濃度氨基酸溶液和基于需求的營養療法的組合溶液，為嚴重或慢性疾病中部分或全部無法通過消化系統吸收營養的患者提供最佳營養解決方案；

在血液領域，在1950年代臨床透析取得突破之后，B.Braun投資了最新技術，并開始作為體外血液處理的供應商。其開發的過濾程序從血液中去除了許多毒素，自2008年以來已在全球范圍內成功獲得了作為體外血液治療的全方位服務供應商，現在擁有360多個腎臟護理中心；

在輸液領域，B.Braun研發的Sterofundin是最早在工業上生產的輸液解決方案之一，如今它已成為現代醫學臨床上必不可少的一整套輸液設備；

在外科器械領域，腹部外科中，B.Braun研發的第一臺帶有金屬夾的鑷子形縫合機于1922年問世，可在胃腸道中可靠地進行縫合。產品組合還增加了心胸和血管外科產品；此外，B.Braun開發了用于骨外科的創新型電動機，1935年研發出了第一臺外科手術電動機，隨后在1967年研發出了第一臺氣動電動機；

在傷口護理領域，1908年，B.Braun研發出無菌縫合材料。1935年，不可吸收的合成縫合線材料Synthofil A成功推出。后陸續推出一種基于尼龍的縫合材料Supramid、一種用于閉合皮膚傷口的組織粘合劑Histoacryl、一種由糖酸鹽制成的合成可吸收縫合線材料Monosyn。

這些創新研發奠定了B.Braun在醫療耗材領域的領先地位，同時也為其涉足DCB研發，并成為藥物涂層球囊業內標桿的地位埋下伏筆。

在B.Braun 2019年年報顯示，其銷售額增長8.2%，營收超過74億歐元（約合人民幣590億元）。所有部門銷售額均穩步增長，其中基礎護理、血液透析、輸液系統和配制等產品銷售業績亮眼，其主要收入來自北美、中國、東盟地區、巴西和哥倫比亞等市場。

推出SeQuentPlease NEO，擁有多個獨創技術

DCB在臨床的價值被重新挖掘和重視，吸引了一批頭部巨頭介入，比如美敦力、波科、雅培等。而令人沒想到的是，一直潛心在耗材領域扎根的B.Braun，竟也把研發的版圖擴張到了心血管介入領域，并創造性打造了領先國際的SeQuent?Please NEO藥物涂層球囊。

SeQuent?Please NEO是用于PTCA的新一代藥物涂層球囊，作為冠狀動脈血管成形術的創新產品，它為心臟病專家提供了一種無需植入物即可治療血管狹窄的新穎方法。

(SeQuent?Please NEO)

得益于B.Braun獨創的無聚合物紫杉醇/碘普羅胺藥物涂層技術，SeQuent?Please NEO提供了有針對性的藥物輸送。臨床適應癥包括支架內再狹窄、小血管疾病、分叉病變等。臨床證明，這款產品為心臟病專家在日常導管實驗室程序中針對各種病變類型和患者群體提供了新的程序選擇。

這款產品具備縮小的針尖輪廓、較小的球囊輪廓和優化的軸身設計。基于豐富的產品組合（49種不同尺寸，最大長度為40毫米）、耐用的涂層技術（采用碘普羅胺和紫杉醇的基質涂層）、全面的臨床證據（22種臨床試驗，各種適應癥中記錄的> 3500名患者），這款產品在效能上，具備靈活性、可跟蹤性和可推動性等，可避免不必要的支架植入、保持自然血管舒張。

此外，該款產品還具備溶液定向血管成形術，提供有效的病灶制備和治療解決方案，臨床表現突出。目前，SeQuent?Please NEO已在歐洲獲批上市。

業內人士指出，該球囊是對原有的PACCOCATH 技術作出改進后的第二代產品。它在傳統球囊導管的遠端球囊上均勻地涂上紫杉醇和造影劑碘普羅胺的混合基質。紫杉醇是基質涂層的藥物活性成分，具有高度的親脂性，載藥濃度為3ug/mm2。紫杉醇作為多種藥物洗脫支架的涂層藥物，多年來運用于冠狀動脈介入治療。在有絲分裂期紫杉醇通過穩定染色體依附的微管，從而抑制平滑肌細胞的增殖。混合碘普羅胺可以減弱藥物分子之間的引力，增加藥物可溶性的同時可以增加藥物與血管壁的接觸面積以及延長藥物進入血管壁的時間，提高紫杉醇生物利用度。

藥物球囊為一次性使用裝置，不能重復給藥。一次30~60秒的充分擴張后能使90%以上的載藥釋放。相比DES治療支架后的再狹窄，DCB消除了支架網眼沒有治療藥物的缺點，且血管壁局部載藥濃度低并均勻，可減少局部載藥濃度高引起的內皮化延遲，減少局部藥物濃度不均引起的療效不穩定。更重要的是DCB沒有殘留物遺留，適合治療反復再狹窄的患者，此外，這種治療技術與生物可降解的理念不謀而合，即介入治療后不影響冠脈的生物完整性，有望再創造一次PCI 治療技術上的革命。

2019年8月，瑞士巴塞爾大學醫院的Raban Jeger教授在德國慕尼黑ESC大會上報道了SeQuent?Please NEO BASKET-SMALL2試驗的最新結果。Raban Jeger教授解釋說：“BASKET-SMALL 2試驗的目的是評估與第二代藥物洗脫冠狀動脈支架對比，紫杉醇涂層SeQuent?Please DCB的安全性和有效性。” 臨床試驗總共募集了758例患者，這些患者被隨機分為使用紫杉醇涂層球囊和第二代藥物洗脫支架，進行DCB血管成形術對照研究。?

“BASKET-SMALL 2試驗基本達到了第二代DES的臨床效果。在接受永久性種植體DES（7.5％）和DCB血管成形術（7.6％）的患者治療中，小于12個月的冠狀血管新生病變，其不良心血管事件沒有差異。?

B.Braun執行董事會主席Anna Maria Braun指出，基于這10年在心血管介入領域的投入和創新研發，才有像SeQuent?Please NEO這類產品的出現。除此之外，B.Braun還研發了SeQuent?NEO NC冠狀動脈導管、Coroflex?ISAR NEO藥物洗脫支架、Celsite?Safety進入端口系統等多個介入產品。

DCB 市場前景廣闊，國內競爭格局良好。DCB 作為ISR首選治療方案，小血管病變、分叉病變的優選治療方式，DCB 將在冠狀動脈和外周介入領域實現快速滲透。假設國內藥物球囊在DES 藥物洗脫支架原位ISR病變、分叉病變和小血管病變領域實現充分滲透，按2萬元/枚算，市場空間約115億元。

百億市場下，我國的醫療企業在DCB藥物涂層球囊上的研發情況如何？

目前歐洲已經批準DCB用于支架內再狹窄、小血管病變以及分叉病變的治療。而國內目前只批準DCB用于支架內再狹窄的治療。我們梳理了部分國內外上市的藥物洗脫球囊DCB包括如下表：

（部分國內外獲證企業，動脈網制圖）

據業內人士透露，B.Braun的SeQuentPlease NEO產品應用時間最長，也最為經典。放眼國內創新醫療器械企業，目前在藥物洗脫球囊領域，國內DCB獲證企業有5家，分別是北京先瑞達、大連垠藝、上海申淇、上海微創心脈、樂普醫療。

除了上述五家，還有一批正在申請注冊證的創新企業。如浙江巴泰醫療、上海心至醫療、蘇州鼎科醫療等。不止如此，資本近年來對這一小眾領域關注熱切，2020年以來已經有多起藥物球囊領域的高額融資事件。

我們有理由相信，未來DCB將為冠脈介入治療帶來新的變革，至此，一往無前的國產介入器械也有望邁上新的臺階，與國外優質企業比肩。