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Nature子刊：從進食到禁食，這種腸激素是控制肝臟脂肪生成的關鍵

日期:2020-11-26

Nature子刊：從進食到禁食，這種腸激素是控制肝臟脂肪生成的關鍵

肝臟脂肪生成在維持全身能量穩(wěn)態(tài)中起著至關重要的作用，其通過形成富含甘油三酸酯（TG）的極低密度脂蛋白，將能量分配給非肝組織。正常情況下，肝臟脂肪受到嚴格的調控，但在肥胖引起的非酒精性脂肪肝和糖尿病中升高。
成纖維細胞生長因子-15/19（小鼠是FGF15，人是FGF19）是一種進食后期狀態(tài)的腸激素，由膽汁酸核受體——法尼脂X受體（FXR / NR1H4）誘導，從而確保從進食到禁食狀態(tài)的新陳代謝平穩(wěn)過渡。同時，F(xiàn)GF19部分通過小異源二聚體伴侶受體（SHP / NR0B2）調節(jié)其餐后功能。然而，F(xiàn)GF15/19降低肝脂質水平的機制尚不明確。
對此，11月24日，來自美國伊利諾伊大學厄本那-香檳分校的研究人員在《Nature Communication》上發(fā)表了一項研究，發(fā)現(xiàn)FGF15/19通過調節(jié)肝臟中的基因表達來抑制脂肪產(chǎn)生，但是這種調節(jié)在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的狀態(tài)是異常的。

//www.nature.com/articles/s41467-020-19803-9
在對禁食12小時的小鼠重新喂食后，研究人員檢查了關鍵脂肪生成基因的時序表達，包括脂肪酸合酶（Fasn）、固醇調節(jié)元件結合蛋白1（Srebp1）和乙酰輔酶A羧化酶1（Acc1）。結果發(fā)現(xiàn)，脂肪生成基因最初在進食時被誘導，而在進食后被抑制。在進食后期狀態(tài)下，F(xiàn)asn的抑制依賴于FGF15和SHP，因此在敲除FGF15或SHP的小鼠中，其mRNA和蛋白質水平均增加得更快，而且水平更高。

進食后期狀態(tài)下，脂肪形成基因的轉錄抑制既依賴于FGF15，也依賴于SHP
接下來，研究人員檢查了FGF15/19在抑制脂肪生成基因中的作用。GO分析顯示，在FGF19處理的小鼠中，有791個基因被下調，951個基因被上調，并且脂肪生成基因在被下調的基因中占有非常高的比例。FGF19處理的小鼠肝臟的SHP ChIP-seq分析顯示，可能被甲基化的CpG島約占SHP順反組的80％。這些結果表明，FGF19介導的Fasn抑制依賴于SHP，并且這種抑制部分是通過DNA甲基化實現(xiàn)的。

FGF19處理后，脂肪生成基因的SHP占有率和DNA甲基化增加
進一步的研究表明，對小鼠進行FGF19處理或SHP過表達以DNA甲基轉移酶3a（DNMT3A）依賴性方式抑制脂肪生成。FGF19通過磷酸化介導的SHP激活將DNMT3A募集到脂肪生成基因，從而通過DNA甲基化導致表觀遺傳抑制。
此外，研究人員在NAFLD患者和肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)，SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化均較低，且基因表達升高。
在高脂飲食的肥胖小鼠中，F(xiàn)asn啟動子上SHP和DNMT3A的占有率顯著降低，而Fasn和Srebp1啟動子上的DNA甲基化也降低了。同時，肥胖小鼠中這些基因的mRNA水平增加了4倍以上。

在肥胖小鼠中，SHP和DNMT3A的占有率以及脂肪生成基因的DNA甲基化程度均較低，且基因表達升高
在NAFLD患者中，關鍵的脂肪形成基因Fasn、Srebp1和Dgat1的mRNA水平顯著增加，而DNMT3A的mRNA水平則適度增加，SHP mRNA水平幾乎沒有變化。盡管患者的DNMT3A和SHP的蛋白質水平?jīng)]有變化，但3種脂肪形成基因在DNMT3A和SHP中的占有率降低，這與降低的DNA甲基化是一致的。這些結果表明，DNMT3A的占有率降低和脂肪生成基因的DNA甲基化降低導致了NAFLD患者的基因表達升高。

在NAFLD患者中，脂肪形成基因上DNMT3A和SHP的占有率以及DNA甲基化降低
總之，這項研究證明了FGF15/19和其激活的SHP通過將DNMT3A募集到脂肪生成基因上來積極抑制進食后期狀態(tài)下的肝臟脂肪生成。這種主動抑制作用一方面限制了進食后脂肪基因的mRNA和蛋白質水平的增加，另一方面也有助于從進食狀態(tài)向禁食狀態(tài)轉變。然而，這種作用在NAFLD患者和肥胖小鼠中很可能失調。因此，該研究中鑒定的FGF15/19-SHP-DNMT3A軸可能為NAFLD和其他肥胖相關疾病提供治療選擇。

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