醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
生物醫(yī)用金屬材料又稱醫(yī)用金屬材料或外科用金屬材料，當(dāng)生物醫(yī)用金屬材料廣泛被用于植入材料時(shí)，長(zhǎng)期的實(shí)用性與安全性便成為了對(duì)醫(yī)用金屬材料的第一要求。生物醫(yī)用金屬材料在臨床上已經(jīng)取得了廣泛的應(yīng)用，同時(shí)也具備重要的深入研究?jī)r(jià)值。文章綜述了生物醫(yī)用金屬材料的最新研究進(jìn)展，詳細(xì)介紹了鈦基、鈷基、鎂基、鋯基、鋅基、鋁合金以及不銹鋼、鎢、貴金屬等生物醫(yī)用金屬材料的研究與應(yīng)用進(jìn)展，展望了未來(lái)研究的發(fā)展方向及臨床的應(yīng)用前景。文章指出雖然生物醫(yī)用金屬材料在過去的幾十年中已得到較快的發(fā)展，但在臨床上廣泛使用的仍然是有限的幾種，因此加大新型醫(yī)用金屬材料的研究并推動(dòng)其發(fā)展顯得尤為必要。
生物醫(yī)用金屬材料又稱醫(yī)用金屬材料或外科用金屬材料，是在生物醫(yī)用材料中使用的合金或金屬，屬于一類惰性材料，具有較高的抗疲勞性能和機(jī)械強(qiáng)度，在臨床中作為承力植入材料而得到廣泛應(yīng)用。在臨床已經(jīng)使用的醫(yī)用金屬材料主要有鈷基合金、鈦基合金、不銹鋼、形狀記憶合金、貴金屬、純金屬鈮、鋯、鈦、鉭等[1]。不銹鋼、鈷基合金和鈦基合金具有強(qiáng)度高、韌性好以及穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，是臨床常用的3類醫(yī)用金屬材料。隨著制備工藝和技術(shù)的進(jìn)步，新型生物金屬材料也在不斷涌現(xiàn)，例如粉末冶金合金、高熵合金、非晶合金、低模量鈦合金等。
1
性能要求
生物醫(yī)用金屬材料一般用于外科輔助器材、人工器官、硬組織、軟組織等各個(gè)方面，應(yīng)用極為廣泛。但是，無(wú)論是普通材料植入還是生物金屬材料植入都會(huì)給患者帶來(lái)巨大的影響，因而生物醫(yī)用金屬材料應(yīng)用中的主要問題是由于生理環(huán)境的腐蝕而造成的金屬離子向周圍組織擴(kuò)散及植入材料自身性質(zhì)的退變，前者可能導(dǎo)致毒副作用，后者常常導(dǎo)致植入的失敗。因此，生物醫(yī)用金屬材料除了要求具有良好的力學(xué)性能及相關(guān)的物理性質(zhì)外，優(yōu)良的抗生理腐蝕性和生物相容性也是其必須具備的條件。
生物醫(yī)用金屬材料的性能要求：(1)機(jī)械性能。生物醫(yī)用金屬材料一般應(yīng)具有足夠的強(qiáng)度和韌性，適當(dāng)?shù)膹椥院陀捕龋己玫目蛊凇⒖谷渥冃阅芤约氨匦璧哪湍バ院妥詽?rùn)滑性。(2)抗腐蝕性能。生物醫(yī)用金屬材料發(fā)生的腐蝕主要有：植入材料表面暴露在人體生理環(huán)境下發(fā)生電解作用，屬于一般性均勻腐蝕；植入材料混入雜質(zhì)而引發(fā)的點(diǎn)腐蝕；各種成分以及物理化學(xué)性質(zhì)不同引發(fā)的晶間腐蝕；電離能不同的材料混合使用引發(fā)的電偶腐蝕；植入體和人體組織的間隙之間發(fā)生的磨損腐蝕；有載荷時(shí)，植入材料在某個(gè)部位發(fā)生應(yīng)力集中而引起的應(yīng)力腐蝕；長(zhǎng)時(shí)間的反復(fù)加載引發(fā)植入材料損傷斷裂的疲勞腐蝕，等等。(3)生物相容性。生物相容性是指人體組織與植入材料相互包容和相互適應(yīng)的程度，也就是說植入材料是否會(huì)對(duì)人體組織造成破壞、毒害和其他有害的作用。生物醫(yī)用材料必須具備優(yōu)異的生物相容性，具體體現(xiàn)在：對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)致癌、無(wú)突變等作用；人體無(wú)排異反應(yīng)；與周圍的骨骼及其他組織能夠牢固結(jié)合，最好能夠形成化學(xué)鍵合以及具有生物活性；無(wú)溶血、凝血反應(yīng)，即具有抗血栓性。生物相容性是衡量生物材料優(yōu)劣的重要指標(biāo)[2]。
2
研究現(xiàn)狀
生物醫(yī)用鈦合金材料是用于生物醫(yī)學(xué)工程的一類功能結(jié)構(gòu)材料，常用于外科植入物和矯形器械產(chǎn)品的生產(chǎn)和制造。鈦合金醫(yī)療器械產(chǎn)品如人工關(guān)節(jié)、牙種植體和血管支架等用于臨床診斷、治療、修復(fù)、替換人體組織或器官，或增進(jìn)人體組織或器官功能，其作用是藥物不能替代的。醫(yī)用鈦合金材料研究涉及材料、物理、化學(xué)、生物、醫(yī)學(xué)、電子顯微及生化分析等多個(gè)學(xué)科，研究方向包括：醫(yī)用金屬材料的合金設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)體系、材料的加工-組織-性能關(guān)系與人體軟、硬組織的相容性匹配、材料的表面改性(生物相容性、生物功能性、生物活性、耐磨性和耐蝕性等)及材料基體與表面(界面)的相互作用規(guī)律等。
純鈦具有無(wú)毒、質(zhì)輕、強(qiáng)度高、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。20世紀(jì)50年代美國(guó)和英國(guó)開始把純鈦用于生物體。20世紀(jì)60年代后，鈦合金開始作為人體植入材料而廣泛應(yīng)用于臨床。從最初的Ti-6Al-4V到隨后的Ti-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb合金以及近些年發(fā)展起來(lái)的新型β鈦合金，如表1所示，鈦合金在人體植入材料方面的研究獲得了較快的發(fā)展。
鈦的密度與人骨近似，質(zhì)輕。純鈦生物相容性好，強(qiáng)度為390~490 MPa。實(shí)驗(yàn)證明，鈦相比于鈷基合金和不銹鋼的抗疲勞性和耐蝕性能更優(yōu)越，鈦的表面活性好，組織反應(yīng)輕微，容易與氧發(fā)生反應(yīng)建立致密氧化膜，鈦的氧化層比較穩(wěn)定。因此，鈦與鈦合金具備生物醫(yī)用材料的條件，是一種較為理想的、適于植入體的、具有發(fā)展前途的植入材料。臨床上廣泛采用鈦與鈦合金制造人工關(guān)節(jié)部件、接骨板和螺釘?shù)龋€用于制成人造椎體(脊柱矯正器)、人工心臟(心臟瓣膜)、人工種植牙、心臟起搏器外殼等[3]。
圖片來(lái)源：春立在線公眾號(hào)
鎳鈦形狀記憶合金是一種在一定溫度下經(jīng)過處理能夠塑性變形為另一種形狀，而在一定條件下又能自動(dòng)恢復(fù)成原有形狀的形狀記憶合金。鎳鈦形狀記憶合金的疲勞極限較高，耐腐蝕性良好，其具有的獨(dú)特的形狀記憶恢復(fù)溫度與人體溫度相適宜，具有良好的生物相容性，因此在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，鎳鈦形狀記憶合金開始應(yīng)用于心血管治療領(lǐng)域，鎳鈦形狀記憶合金支架可應(yīng)用于冠心病的治療，具有較大發(fā)展前景。
鈦合金在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用呈快速發(fā)展的趨勢(shì)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外的研究現(xiàn)狀，其未來(lái)的發(fā)展方向?yàn)椋?1) 單晶生物醫(yī)用鈦合金，沿某一方向生長(zhǎng)獲得的單晶材料可獲得接近人體骨骼的彈性模量，制作的植入體也會(huì)具有更好的彈性模量匹配；(2) 超細(xì)晶低彈性模量、高強(qiáng)度鈦合金的生物相容性及產(chǎn)業(yè)化；(3) 超彈性和形狀記憶功能醫(yī)用低彈性模量鈦合金的組織性能調(diào)控；(4) 調(diào)節(jié)孔隙率的大小來(lái)降低生物醫(yī)用多孔鈦合金材料彈性模量的同時(shí)提升其力學(xué)性能[5]。
鈷基合金醫(yī)用金屬材料
鈷基合金通常指Co-Cr合金，有2種基本牌號(hào)：Co-Cr-Mo合金和Co-Ni-Cr-Mo合金。Co-Cr-Mo合金微觀組織為鈷基奧氏體結(jié)構(gòu)，能夠鍛造或鑄造，但制作加工非常困難，其機(jī)械性能和耐蝕性優(yōu)于不銹鋼，是現(xiàn)階段比較優(yōu)良的生物醫(yī)用金屬材料。鍛造鈷基合金是一種新型材料，用于制造關(guān)節(jié)替換假體連接件的主干，如膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)替換假體等。美國(guó)材料實(shí)驗(yàn)協(xié)會(huì)推薦了4種可在外科植入中使用的鈷基合金：鍛造Co-Cr-Mo合金(F76)、鍛造Co-Cr-W-Ni合金(F90)、鍛造Co-Ni-Cr-Mo合金(F562)、鍛造Co-Ni-Cr-Mo-W-Fe合金(F563)，其中F76和F562已廣泛用于植入體制造[6]。
不銹鋼醫(yī)用金屬材料
醫(yī)用不銹鋼具有低成本和良好的加工性能、力學(xué)性能等，目前在口腔醫(yī)學(xué)和骨折內(nèi)固定器械、人工關(guān)節(jié)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。302不銹鋼是最早使用的醫(yī)用金屬材料，抗腐蝕性能較好，強(qiáng)度較高。有研究人員將鉬元素加入不銹鋼中制作316不銹鋼，有效地改善了醫(yī)用不銹鋼的抗腐蝕性。20世紀(jì)50年代，研究人員研制出新的316L不銹鋼，將不銹鋼中的最高碳含量降至0.03%，使得材料的抗腐蝕性能得到進(jìn)一步提高。從此，醫(yī)用不銹鋼便成為國(guó)際上公認(rèn)的外科植入體的首選材料。
雖然鈷基合金的抗蝕性強(qiáng)于不銹鋼，但是醫(yī)用不銹鋼具有價(jià)格低廉、易加工的優(yōu)勢(shì)，可制成各種人工假體及多種形體，如齒冠、三棱釘、螺釘、髓內(nèi)針、板、釘?shù)绕骷?/strong>，另外制作手術(shù)器械和醫(yī)療儀器時(shí)也廣泛應(yīng)用，現(xiàn)階段醫(yī)用不銹鋼依然是應(yīng)用最為廣泛的醫(yī)用金屬材料。目前常用的醫(yī)用不銹鋼為316L、317L，不銹鋼中的C質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤0.03%可以避免其在生物體內(nèi)被腐蝕，主要成分為Fe60%~65%，添加重要合金Cr17%~20%和Ni12%~14%，還有其他少量元素成分，如N、Mn、Mo、P、Cl、Si和S。
為了避免鎳的毒性作用，研究人員研制出了高氮無(wú)鎳不銹鋼[7]。近些年來(lái)，低鎳和無(wú)鎳的醫(yī)用不銹鋼逐漸得到發(fā)展和應(yīng)用。日本的物質(zhì)材料研究所(筑波市)開發(fā)了一種不含鎳的硬質(zhì)不銹鋼的簡(jiǎn)易生產(chǎn)方法，解決了無(wú)鎳不銹鋼難以加工而制造成本太高的問題，生產(chǎn)成本低廉，有望廣泛用于醫(yī)療領(lǐng)域。
生物醫(yī)用鋁合金材料
鋁及其合金材料具有良好的性能，可塑性和生物相容好，作為植入材料早在20世紀(jì)40年代就已廣為使用，目前可承受高負(fù)荷的部件也多用鋁及其合金制成。鋁具有較高的耐蝕性，除在氫氟酸、苛性堿、熱的濃硫酸、鹽酸和硝酸的混合液溶解外，其他試劑對(duì)鋁都發(fā)揮不了腐蝕作用，體液不影響鋁的交變疲勞強(qiáng)度，良好的生物相容性使得鋁植入材料不刺激人體。另外，相比于不銹鋼，鋁的抗缺口裂紋擴(kuò)展能力很高。
生物醫(yī)用可降解鎂合金材料
多孔鎂合金材料作為一種可降解的生物材料可為細(xì)胞提供三維生長(zhǎng)的空間，有利于養(yǎng)料和代謝物的交換運(yùn)輸。鎂本身具有生物活性，可誘導(dǎo)細(xì)胞分化生長(zhǎng)。在材料降解吸收的過程中，種植的細(xì)胞會(huì)繼續(xù)增殖生長(zhǎng)，有望形成新的具有原來(lái)特定功能和形態(tài)的相應(yīng)組織和器官，以達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的。生物醫(yī)用可降解鎂合金材料的完全可降解性和杰出的生物相容性使其有望廣泛應(yīng)用于臨床硬組織修復(fù)或替代。可降解鎂合金血管支架是鎂合金作為可降解生物醫(yī)用金屬材料研究領(lǐng)域最大的研究進(jìn)展。
生物醫(yī)用鎂合金具有良好的生物相容性、力學(xué)相容性和可降解性而受到了廣泛關(guān)注，但是腐蝕速率過快又限制了其實(shí)際應(yīng)用。針對(duì)這個(gè)問題，研究者提出了鎂合金的合金化、表面處理、非晶化和復(fù)合材料等4類解決方案，實(shí)驗(yàn)表明雖然抗腐蝕性能得到了明顯改善但是4類方案仍然沒有完全解決鎂合金在實(shí)用化道路上的所有問題，因此需要更好的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方案來(lái)解決這些問題：(1)選擇對(duì)生物體無(wú)毒無(wú)害的恰當(dāng)?shù)暮辖鹪負(fù)饺腈V合金體系，使其綜合性能得到提高；(2)結(jié)合上述兩種甚至多種策略同時(shí)對(duì)鎂合金進(jìn)行處理，從而同時(shí)優(yōu)化其各項(xiàng)性能指標(biāo)；(3)進(jìn)一步完善和規(guī)范生物醫(yī)用鎂合金材料的體外和體內(nèi)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，加速其大規(guī)模實(shí)用化的應(yīng)用研究[8]。鎂合金的安全性和降解速率是其能否成為標(biāo)準(zhǔn)商用的可降解生物醫(yī)用材料主要影響因素。可降解鎂合金在生理環(huán)境下的腐蝕降解過程和機(jī)制、過程控制方法、生物相容性等問題還亟待進(jìn)一步研究闡明。可降解鎂合金材料的未來(lái)研究方向：(1)通過合金化、冷加工、熱處理和表面處理等方法改善鎂合金的耐腐蝕性能；(2)添加合金元素對(duì)于材料生物相容性的影響；(3)對(duì)腐蝕過程中材料力學(xué)性能變化的分析；(4)可降解鎂合金材料腐蝕產(chǎn)物的成分分析以及生物安全性評(píng)價(jià)。相信在不久的將來(lái)，鎂合金必定會(huì)在醫(yī)用金屬植入材料領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用[9]。
生物醫(yī)用鋯基合金材料
鋯基生物醫(yī)用合金材料因其強(qiáng)度高、韌性好、抗腐蝕性好且具有良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。
Zr是一種擁有優(yōu)良耐腐蝕性能、組織相容性好、無(wú)毒性的金屬，常被用作合金化元素添加進(jìn)Ti合金中，以提高Ti合金的機(jī)械性能。從Zr-Ti 二元相圖可以看出，Zr和Ti能相互溶解，說明它們具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)。近年來(lái)，通過添加無(wú)毒副作用的合金元素對(duì)Zr合金進(jìn)行強(qiáng)化及性能優(yōu)化開發(fā)出了新型生物醫(yī)用合金材料。
從近些年Zr基生物醫(yī)用合金材料的體系開發(fā)及相關(guān)性能研究來(lái)看：一方面，研究逐漸從單一的關(guān)注材料機(jī)械性能轉(zhuǎn)到關(guān)注材料的機(jī)械性能和生物相容性能和諧發(fā)展，未來(lái)Zr基生物醫(yī)用合金材料的研究將以不斷提高其使用安全性為主；另一方面，科研工作者也應(yīng)致力于建立Zr基生物醫(yī)用合金材料體系的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，比如體系的相圖、熱力學(xué)數(shù)據(jù)、對(duì)人體毒性的系統(tǒng)化研究、人體環(huán)境中的腐蝕機(jī)理等。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，從分子水平上展開Zr基生物醫(yī)用合金材料的研究，深入了解其對(duì)人體的影響，使基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)日益完善。
此外，為推動(dòng)Zr基合金在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的應(yīng)用，還應(yīng)從材料設(shè)計(jì)與制備方面加強(qiáng)研究，例如，從第一原理出發(fā)進(jìn)行Zr基生物醫(yī)用合金材料新體系的設(shè)計(jì)，為新型合金的開發(fā)提供指導(dǎo)；從有限元分析的角度出發(fā)設(shè)計(jì)Zr基生物醫(yī)用合金材料的醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)，對(duì)復(fù)雜的挑戰(zhàn)性需求形狀進(jìn)行混合加工；采用3D打印技術(shù)完成Zr基生物醫(yī)用合金植入體的定制化打印，以滿足不同患者的需求。
生物醫(yī)用可降解鋅基合金材料
大量研究表明，Zn作為新一代可降解金屬具有廣闊的應(yīng)用前景。合金化可以克服純鋅力學(xué)性能差的缺陷，另外合金化元素的加入在有效改善鋅基合金力學(xué)性能的同時(shí)也能夠給合金帶來(lái)一定的生物性能改變：Mg的添加提高了Zn的細(xì)胞相容性，Cu和Ag能夠增強(qiáng)合金抗菌性能，Cu2+還能對(duì)血管內(nèi)皮化產(chǎn)生積極作用。目前對(duì)鋅及其合金的研究多集中在體外實(shí)驗(yàn)和小動(dòng)物研究，而對(duì)于植入材料研究而言，接近于人體應(yīng)用環(huán)境的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(原位)研究是必需的，并且在以后的研究中也應(yīng)著重提高Zn基合金的生物相容性。馮相蓺等綜述了鋅鎂合金、鋅銅合金、鋅銀合金、鋅鋰合金等鋅基合金的主要研究進(jìn)展[10]。
生物醫(yī)用金屬材料——鎢
鎢是除了碳之外熔點(diǎn)最高的元素，由于其較好的輻射不透過性和致血栓性，純鎢機(jī)械可脫性微彈簧圈被用于介入手術(shù)治療腦動(dòng)脈瘤，并表現(xiàn)出良好的生物相容性，但是鎢的可降解性往往導(dǎo)致被堵塞的血管再通以及血清中鎢離子濃度增大。
生物醫(yī)用貴金屬材料
用作生物醫(yī)用材料的金、銀、鉑及其合金總稱為醫(yī)用貴金屬。貴金屬的價(jià)格比較昂貴，但具有較好的生物相容性，因此，類貴金屬得以發(fā)展，例如仿金材料等。
醫(yī)用貴金屬(金、銀、鉑等)具有獨(dú)特的生物相容性，良好的延展性，且對(duì)人體無(wú)毒，是人類最早應(yīng)用的醫(yī)用金屬材料之一。其中，鉑族金屬是醫(yī)學(xué)上重要的鑲牙材料；另外，鉑族催化劑對(duì)氧化作用來(lái)說具有極好的催化活性，還有著良好的導(dǎo)電率和抗蝕性，可用作人工心臟的能源。
納米銀因其獨(dú)特的光學(xué)、電學(xué)、生物學(xué)特性而引起了科技界和產(chǎn)業(yè)界的廣泛關(guān)注，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。納米銀的波長(zhǎng)低于光的臨界波長(zhǎng)，賦予了其透明的特性，所以被廣泛應(yīng)用在化妝品、涂層及包裝上。銀納米粒子具有表面效應(yīng)、小尺寸效應(yīng)、宏觀隧道效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)，開創(chuàng)了在催化劑材料、防靜電材料、低溫超導(dǎo)材料、導(dǎo)電涂層、導(dǎo)電油墨等領(lǐng)域的應(yīng)用。銀納米粒子能橫穿血管，到達(dá)目標(biāo)器官，而且能附在DNA單鏈中，促使其出現(xiàn)了生物傳感、生物標(biāo)記、生物成像、醫(yī)療診斷及治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上的應(yīng)用。納米銀具有良好的廣譜抗菌能力，被應(yīng)用在藥膏和面霜中，防止燒傷及開放性傷口表面被細(xì)菌感染。銀納米材料也應(yīng)用于醫(yī)療器械及設(shè)備、水凈化裝置、運(yùn)動(dòng)設(shè)備、抗菌類醫(yī)藥、植入體、抗菌涂料等領(lǐng)域[11]。
其他生物醫(yī)用金屬材料
大塊非晶合金具有不同于晶態(tài)合金的獨(dú)特性質(zhì)，如高強(qiáng)度、高硬度、高耐磨耐蝕性、高疲勞抗力、低彈性模量等，有可能用于接骨板、螺釘、起搏器等方面。因此開展了大量的有關(guān)研究，其中尤以鈦基、鋯基、鐵基、鎂基、鈣基為主。
高熵合金是另一類具有研究前途的新型金屬材料，這是基于大塊非晶合金具有超高玻璃化形成能力的合金。高熵合金一般由5種以上的元素按照原子比或接近于等原子比合金化，其混合熵高于合金的熔化熵。五元合金相圖中，在中間位置存在固溶體相區(qū)。高熵合金具有一些傳統(tǒng)合金所無(wú)法比擬的優(yōu)異性能，如高強(qiáng)度、高硬度、高耐磨耐蝕性、低彈性模量、良好的生物相容性等。另外，通過添加不同的元素，如銀、銅等還可以具有抗菌性能。
從未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)上看，可生物降解醫(yī)用金屬材料的研究將集中在：(1)通過合金化、冷加工、熱處理和表面處理等方法改善鎂合金和鐵合金的腐蝕速度；(2)合金化后添加元素對(duì)于材料生物相容性的影響；(3)為了避免植入物在早期失效，對(duì)于腐蝕過程中材料力學(xué)性能變化的分析；(4)可生物降解醫(yī)用金屬材料腐蝕產(chǎn)物的成分分析以及生物安全性評(píng)價(jià)；(5)尋找新的可生物降解合金體系，挖掘潛在的應(yīng)用可能；(6)建立更為完善的體外評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使得體外實(shí)驗(yàn)對(duì)于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的預(yù)測(cè)更加精確。隨著可生物降解性醫(yī)用金屬材料研究的不斷深入，可以預(yù)見材料的性能將逐漸完善以滿足臨床應(yīng)用的需求，這類新材料有望部分取代部分傳統(tǒng)的生物醫(yī)用金屬材料在臨床上獲得實(shí)際應(yīng)用[12]。
相關(guān)資訊
媒體品牌合作