醫療器械創新網
導讀：醫療器械在取得注冊和生產許可證的過程中，除了我們之前分享過的注冊資料提交外，生產現場體系考核也是極其重要的一項：一般來體考的審核員至少有2名，1名組長，至少1名組員，審核時間為1~2天時間，審核員要在1~2天之內對企業進行全面的核查，并作出是否合規的評價，必須抓審核重點。
判定“嚴重不合格項”的五條標準
體系運行中出現系統性失效，某一個（段）生產過程或管理系統基本沒有質量管理的實施和控制，同樣的錯誤多次重復的發生
體系運行出現區域性失效，某一部門（場所）基本沒有質量管理的實施和控制，回避在體系管理之外；
發現違反國家法律法規的具體事項；
前次檢查的“不合格”事項，重復發現，未得到糾正
發現已經發生或者可能會嚴重影響產品安全性或風險很高的不合格事項
關于產品真實性核查問題
核查企業注冊產品相關標準技術要求注冊工藝等相關資料
核查產品所需的生產設備和檢驗儀器設備
核查產品設計和開發，原材料采購，生產和檢驗記錄，留樣等情況
對于不按注冊工藝生產或者與工藝流程圖相悖的，以及有足夠證據證明送檢產品不是自己生產的，可判定不通過核查
檢驗員配備：按照檢驗規程要求，估算工作量和產品檢驗學科要求、計算人員配備，能不能勝任檢驗任務
檢驗員培訓：法律法規沒有強制要求檢驗員必須經過哪一級別的單位培訓。企業自己崗位培訓也可，但必須有相關培訓計劃，實施記錄和考核
檢驗員的實際操作能力水平：通過現場面對面的詢問，以及實際操作等等現場考核
文件規定哪些人員屬于與產品質量接觸人員
體檢的項目及體檢頻次
在縣級正規醫療單位進行，保存體檢報告，逐一建立體檢檔案
技術負責人、質量負責人、生產負責人的學歷，相關專業，及工作經驗的要求
雖然規范并未對這些人的專業進行具體要求，但企業的體系文件必須確定上述部門負責人的任職條件
任職說明書如有專業要求，根據文件要求核實，相關經驗可通過提問等形式進行考核評價
企業還應對上述人員進行考核評價，并保存記錄
場地面積是否與生產相適應，查看生產記錄和清場記錄
是否與提報注冊的布局圖相符，盤查企業全部注冊產品數量及生產工藝要求
生產場地布局圖要標明凈化等級、區域、多個車間要標明序號
按照工藝流程、注冊提交的工藝來核實生產工序設置
潔凈廠房的檢測要求
廠房與設施的維護記錄
內容：溫度、濕度、靜壓差、降塵（菌落數）、風速或換氣次數等、靜態檢測、動態檢測
頻次：日、周、月、季；發生重大事件后；第三方定期檢測
方法：人員培訓、檢測儀器、計量校準
記錄：記錄要體現：實際狀況、便于監視、利于統計分析
數據分析：用趨勢圖、統計過程控制(SPC)圖
特殊規定：長期停產，或間斷性生產在每次生產前要進行檢測
普及：生產過程中采用的計算機軟件，主要是指直接控制生產設備完成加工過程的軟件，而不是指進行管理的軟件
對照生產工藝流程圖，配備對應的生產和檢驗設備，查看設備清單和生產設備。（這是一條重點項*3.1.1）常見問題：如企業申報注冊核查，技術審查發現缺少生產設備
監視和檢測設備目錄和校驗類型（設備清單要標注校準或檢定類型）。
檢驗過程中如果采用了計算機軟件，是否能夠對手工計算和計算機計算的結果進行驗證
是否有能力對監測設備失效進行識別和檢驗結果的糾正（考核檢驗人員）。
對監視和測量設備、設施的安裝、維護、環境、使用的要求是否滿足。
監視和檢測設備的校準和檢定證書，是否在有效期限內。
制水設備。要制定工藝用水制度，明確哪些地方（工藝）需要使用水，明確工藝用水的檢測頻率和取樣點
寫要做的，做已寫的，記已做的
文件更新不及時
修訂不按程序進行
作廢文件不標識，不收回
更新的文件不發放
部門領用不簽字
整體不受控。
例如：批生產記錄、領料單記錄等缺少原料的批號、設備編號、參數等重要信息。記錄存在修改隨意，不簽字，不注明日期，以及“一支筆”現象等等。
從三個方面核查：1、設計策劃，2、設計輸入，3、設計輸出
設計策劃：就是企業對將要設計和開發的產品進行計劃（規劃） ，主要核查設計策劃的結果，設計策劃一般至少應考慮這些要素：
1、產品的設計和開發的目標，經濟、市場目標分析；
2、設計和開發中各部門的任務、職責、接口等，特別關注委托或者外包設計的任務、接口；
3、在設計全過程中的評審階段設置，包括：時機、階段、評審人員、評審方法等；
4、產品技術要求的編制以及實驗過程的設定，所需要的測量手段和測量裝置；
5、產品驗證的方式和方法，所引用的國家和行業強制標準；
6、產品確認的方式和方法，確定是否采用臨床試驗或臨床驗證的方式；
7、各設計活動階段的時間安排；
缺陷舉例：
沒有設計策劃資料（沒有設計策劃書、或者計劃任務書、或者設計開發指令）；
設計開發的各階段劃分不明確；
設計開發中需要外包的工作沒有明確表示；
設計開發中的風險管理活動沒有明確表示
設計輸入：是對每個階段或者過程要求的輸入。應當包括預期用途規定的功能、性能和安全要求、法規要求、風險管理控制措施和其他要求。對設計和開發輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄
設計輸入后，要經過一系列的研究、實驗和驗證證明，所以設計輸入是可以變更的。設計輸入是一個組織的集體活動，所以要有評審、批準。
缺陷舉例：
沒有設計輸入文件。
設計輸入文件沒有經過評審、或者沒有經過批準。
設計輸出的結果與設計輸入的文件相差甚遠，沒有保留進行更改的文件記錄
設計輸出：應當滿足輸入要求，包括采購、生產和服務所需的相關信息、產品技術要求等。設計輸出應當得到批準，保持相關記錄；
設計輸出是完成整個設計過程后的結果，是設計環節中質量體系有效性的重要證明，也是在注冊過程中開展質量體系核查的實質內容
輸出要求？
——滿足輸入的要求；
——給出采購、生產和服務的信息；
——產品接受的準則；
——規定產品使用安全、有效的特性。
制定采購物料的驗收準則
與供應商簽訂質量協議
供應商的審計，選入標準、合格供應商、供貨評價與再評價
保留的采購記錄
無菌器械初包裝的選擇和初始污染菌的可接收水平
要有生產工藝流程圖，并對比注冊提交的工藝；
工藝流程圖應當注明關鍵工序、特殊過程（工序）、生產過程檢驗點；
流程圖對重點采購物料進行注明；
不是所有的工序都要驗證，有些工序已經具有成熟的經驗、或者具有參考教材和資料。
特殊過程一般需要驗證。
驗證是通過試驗或者實驗的方式，證明符合要求的結果。驗證要保留方案、數據、結果記錄，形成結果文件。
驗證的結果數據，并考慮安全和冗余的數據），獲得生產工藝規程、或者作業指導書，形成技術文件。
缺陷舉例：
1、沒有明確關鍵工序、特殊過程。
2、生產過程中的質量檢驗點設置不合理。
3、特殊過程沒有驗證，所需控制的數據不清楚，數據來源不明確。
4、特殊過程控制的數據，與實際操作的數據不一致。
5、特殊過程需要控制的數據設置不科學。
6、圖示的生產工序流程與實際生產情況不一致等等。
關鍵工序定義：
1）對成品的質量、性能、功能、壽命、可靠性及成本等有直接影響的工序；
2）產品重要質量特性形成的工序；
3）工藝復雜，質量容易波動，對工人技藝要求高或總是發生問題較多的工序
例如：金屬切削加工、印刷刻度線、裝配接線、安裝調試、一般包裝過程
特殊工序定義：
生產工序（過程）完成后，不能或難以由后續檢測、監控加以驗證的作業工序（過程）。所以“特殊工序”也是制造業的一個生產工序，但其必須在工序的過程中進行質量控制，比如時間、溫度、壓力、配方等參數控制，這些參數決定了生產工序過程的質量，一般的后續檢驗很難直接發現問題的。
例如：注塑成型過程、滅菌過程、導管擠出過程、印刷板焊接、熱處理過程、軟件安裝
應當建立清場的管理規定，以防止產品的交叉污染，并做好清場記錄
清理剩余的原輔料（包括工藝用水等生產中使用的全部物料），移送備料間;
檢查合格后，由檢查人員在清場記錄上簽字并記錄檢查結果。如不合格則應重新清場，直至合格為止。
在確認清場工作全部完成以后，應詳細填寫清場記錄并及時通知檢查人員進行檢查;
將清潔劑、消毒劑以及清潔工具收集至清潔工具間;
清理室內環境衛生，清理或清洗設備、容器、工具（必要時進行滅菌）;
需銷毀的廢品、廢標簽、廢包裝材料應按有關規定處理;
收集該批產品的各種記錄，送交管理人員或下一工序；清除與該批產品有關的設備、容器上的標志;
查看企業提供的對所選用的滅菌方法或無菌加工技術進行分析、論證的文件，評價是否適宜于所生產的無菌醫療器械。分析可以包括從文獻資料中尋找，相同產品不同方法滅菌后的對比，其他同類產品生產企業的滅菌方法，國家已有具體規定的（如國家標準技術要求的條款）等，還應包括材料對選定滅菌方法的適宜性
查看滅菌過程確認的程序文件，是否符合要求
在初次對產品進行滅菌前，是否對滅菌過程進行確認。在產品、滅菌設備、工藝參數等發生變化時是否對滅菌過程進行再確認
滅菌過程或無菌加工過程的確認是否符合相關標準的規定，記錄或報告是否經過評審和批準。
若采用無菌加工技術保證產品無菌，是否按有關標準規定，如YY/T0567《醫療產品的無菌加工》進行了過程模擬試驗
是否保持了滅菌過程確認的記錄
通過滅菌確認，確定初包裝及產品的初始污染菌和微粒污染可接受水平
查看技術要求的指標是否全部在原料檢驗、過程檢驗、出廠檢驗的項目中查看原料檢驗、過程檢驗、出廠檢驗三個規程，查批檢驗記錄；
查看檢驗儀器的使用記錄批檢驗記錄（*8.4.1每批每臺均應有批檢驗記錄，并滿足可追溯的要求）產品放行程序、條件和放行批準要求（*8.5.1）無菌、微生物限度、陽性對照的檢測能力和條件（*8.7.1）
要求查看有無硬件？有無配備人員？有無配備設備？
需要哪些設備？超凈工作臺、恒溫培養箱、生化培養箱、壓力蒸汽滅菌器、薄膜過濾設備、生物安全柜等等
一.開缺陷項容易出現的問題
1.缺陷項描述不準；
如：xxx方面記錄表信息不全。
（究竟缺什么信息？也不知道如何整改。）
***部分人員沒有體檢。
（是哪部分？究竟幾位？什么崗位的？）
2.條款運用不恰當；
如：開出2.23.2，而無菌指導原則根本沒有2.23.2，只有2.23.1
3.毫無依據的描述；
如：1.6.1、6.4.1、11.2.1應為關鍵項，檢查員卻把它當作一般項
如：***專職檢驗員未經過xxx機構培訓。
（沒有任何法規和條例有要求企業的檢驗員必須經過哪一家的培訓）
如：***培訓方面的缺陷項，一般只是搞一份試卷上報就算整改了。
***文件缺失方面的缺陷，一般只是修訂一下文件，沒有按照文件管理程序制定審批印發受控。
***各類記錄方面的缺陷，一般按照要求補齊所指的表格，并不是按照分析原因，制定制度，培訓人員，整改之日起按要求填寫記錄。等等
缺陷項整改要求
整改報告由正文和附件兩部分組成。
正文部分至少應該包括：缺陷的描述、缺陷原因分析、缺陷的風險評估、糾正及預防措施（CAPA）、整改完成情況等五部分。
附件部分應是與正文中每個缺陷相對應的證明材料。（硬件的要求提供整改前后的照片對比圖）
整改報告應針對缺陷項目，內容真實完整，數據清晰，表達清楚，文字通順，用語準確，如實反映整改落實情況
