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基因治療領域最近有些不太平，全球頭部企業Bluebird Bio由于參與LentiGlobin一期臨床試驗的鐮刀狀細胞貧血癥（SCD）患者發生急性髓細胞白血病（AML）和骨髓細胞異常增生癥（MDS），而不得不叫停這一藥物的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）臨床研究。同時此前獲批的Zynteglo，由于使用的是LentiGlobin同款的慢病毒載體，也因為潛在的安全性問題而暫停銷售。
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2021年開年，國內的基因編輯領域迎來了新的里程碑事件。2021年1月18日，首款基因編輯治療產品，博雅輯因治療“輸血依賴型β地中海貧血”的產品ET-01，正式獲批臨床。這一注冊臨床試驗的獲批，代表著國內的基因編輯領域的發展又進了一步。
在臨床領域，2020年7月，邦耀生物則公布，2例接受其基因編輯治療的重度β地中海貧血患者已治愈出院。這一事件則代表了國內基因編輯治療在臨床研究方面的突破性成果。
在科研層面上，更有諸多基因編輯領域的“探路者”步入產業領域，典型的如黃軍就博士參與創立的瑞風生物，正逐步成為基因編輯治療領域的一股新勢力。
得益于大量基礎研究的跟進和高效產業轉化機制的建立，基因編輯技術成為一級市場上最炙手可熱的賽道之一。此番基因治療的一時折戟，也幫助基因編輯治療吸引了更多的關注。
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然而在興奮之余，我們也看到這個產業暴露的一些“弱點”。目前進展最快的產品似乎都瞄準了地中海貧血這一全世界范圍最常見的遺傳病適應癥。隨著越來越多的高端人才進入這一新興賽道開始自己的創業之旅，一個很現實的問題已經擺在了眼前。地中海貧血真的擠得下這么多企業同臺競技么？
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拿下諾獎的CRISPR/Cas9，如何成為基因治療寵兒？
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基因治療產業在近幾年已經取得了不少成績，有多款產品在國外獲批，典型的比如Spark Therapeutics的先天性黑蒙藥物Luxturna，Bluebird的β地中海貧血產品ZYNTEGLO等。
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國內在基因治療領域的發展相對較國外慢一點，很多治療領域在國內才剛剛進入注冊臨床試驗。比如在眼科基因治療領域，頭部企業紐福斯申報的NR082臨床試驗申請，在1月20日，剛剛獲得CDE受理。相較國外已經有產品獲批，確實存在一定的差距。當然基因治療作為一個已經相對發展成熟的產業，其在國內的發展空間毋庸置疑，只是后來者“基因編輯”在國內的進展上，已經逐步逼近了基因治療。
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基因編輯治療主要使用的CRISPR基因編輯技術，剛剛獲得了2020年諾貝爾化學獎，從2013年開始就已經吸引了太多眼球。Jennifer Doudna與張鋒之間的專利爭奪如今已經告一段落，幾位先驅者成立的企業近幾年在產業轉化上開始有大量產出。比如2018年12月，以張鋒等作為科學創始人的Editas Medicine成功拿下CRISPR基因編輯技術的首個體內療法注冊臨床實驗批件；而CRISPR Therapeutics，則在2020年12月宣布了其CTX001在早期臨床試驗中的研究成果，所有7例輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者在接受CTX001治療后，在最近一次隨訪時均不依賴輸血，3例嚴重鐮刀型細胞貧血病（SCD）患者在接受CTX001治療后，均無血管閉塞危象（VOCs）。
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如果從發展前景上看，基因編輯技術的應用范圍更加廣闊，雖然目前的產業轉化還集中在單基因遺傳病方面，但是技術的基礎原理，有能力解決更多的復雜疾病類型。
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隨著基因治療領域的好消息頻出，國內資本已經關注到了這一已經在全球范圍內火了很久的賽道。近幾年的資本熱度持續攀升。
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2020年獲得融資的基因編輯相關企業
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無論是基因治療領域，還是基因編輯治療領域，2020年都收獲了大量融資。博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物、紐福斯等都單輪達億元級，博雅輯因甚至在最新的B輪融資中獲得了多家知名投資機構給出的4.5億元投資。對于一個剛剛進入臨床階段的產業來說，這樣的投資金額無疑是資本層面的巨大支持。
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除了直接針對基因治療產業的投資之外，近兩年基因治療相關的CDMO產業也異常發達。2020年，和元生物和派真生物都完成了多輪融資，其他國內的CRO/CDMO頭部企業，如藥明康德、康龍化成、博騰股份、昭衍新藥等，在這基因治療方向上，也逐漸構建了自己的服務能力。
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這一產業的快速增長，可能更多的得益于國內細胞治療產品的快速發展。但是對于基因治療產業來說肯定是巨大的利好，產品研發和生產方面的需求，都能有相應的承接方滿足，顯然能側面加速基因治療產品的研發效率。
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政策開閘，首款國產產品獲批臨床
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讓我們把視角再轉回國內市場。基因編輯技術作為基因治療在近些年來逐漸發展成熟的一大重要分支，由于其技術尚未經過充足的臨床數據檢驗，在臨床試驗開展方面有諸多顧慮。反過來，如果只因為顧慮就不開展臨床試驗，那么技術的有效性和安全性就永遠無法獲得驗證。這兩個相反的方面似乎形成了一個悖論，而能夠打破這個悖論的，只有政策上的突破性創新。
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于是我們看到，在2020年9月頒布的《基因治療產品藥學研究與評價技術指導原則（征求意見稿）》中，對CRISPR-Cas9的相關監管提出了專門的要求。
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政策摘錄：對于crisp-cas9等編輯工具相關的基因治療的產品，由于當前的認知和檢測手段較為有限，研究應對此類產品進行更全面的安全性評估信息，包括編輯系統的選擇，序列設計等上游構建的安全考慮，潛在脫靶位點的評估和檢測數據的確認，編輯技術對細胞促瘤/成瘤的篩選風險、編輯系統組分的免疫原性等，應對潛在的風險建立相應的安全控制策略和檢測方法。
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對于此前一直無法可依的行業，這一政策的出臺為企業后續的注冊申報，提供了關鍵性的指導意見。國內應用基因編輯技術的基因治療產品，將逐步在監管體系下，開展商業化探索。在這個《征求意見稿》公布后不久，第一家“吃螃蟹”的企業就開始向注冊臨床試驗發起沖擊，也就是我們文首提到的博雅輯因。
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2021年1月18日，首款以基因編輯治療產品，博雅輯因治療“輸血依賴型β地中海貧血”的產品ET-01，正式獲批臨床。“我們經常開玩笑說我們是在一邊開飛機，一邊在造飛機。”博雅輯因CEO魏東博士在與動脈網的對話中打趣到。
魏東接著話題與我們聊了一些注冊申報的事情：“國家藥監局對于基因編輯領域的理解程度非常深刻。在我們與CDE溝通的過程中，能夠感受到他們最關注的事情主要是兩個，一是產品的質量，二是產品的安全性。這點與我們的預期基本一致。”
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2018年魏東回國起，博雅輯因就開始籌備自己的IND之路，當時全球都還沒有一款CRISPR基因編輯治療的產品進入注冊臨床階段。在產品的研發過程中，最關鍵的問題便是產品生產和質控。造血干細胞是種非常敏感的細胞，比體細胞要敏感的多。要在順利編輯造血干細胞基因組的同時，保證造血干細胞的干性不受到影響，對于GMP體系的建立，挑戰非常大。
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“我們其實是有細胞治療和基因治療兩個方面，所以兩邊的GMP流程管控其實有一個互相借鑒的作用。另外對于整個流程中原材料的質控，產品生產過程中每一步變化該怎么去測試，該用什么樣的方法和數據來表明它的變化和對質量和安全性的影響，與CDE的溝通和交流給我們非常大的啟發和幫助。”魏東說。
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在方法的選擇上，博雅輯因的ET-01選擇的方法是電轉系統。AAV（腺相關病毒）或LNP（脂質納米顆粒）載體在近幾年的生物技術領域很流行，在體外細胞療法產業化角度上成熟而安全有效的的遞送方式，是電轉系統。
“電轉系統現在是比較常用的ex Vivo遞送方法。從發展成熟度上，使用電轉的產品相對會進展快一些。跑在前面的一些基因編輯產品都是基于電轉技術。”瑞風生物CEO梁峻彬告訴我們。
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臨床進展頗多，已有患者成功出院
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雖然博雅輯因的注冊臨床批件才剛剛拿到，但是國內已經有一些企業和研究機構，開展了研究者發起的臨床試驗（IIT）。這些IIT的研究成果也在最近幾年逐步披露，成果喜人。
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比如在2019年，北大鄧宏魁研究組與合作者們在NEJM上發文，利用基因編輯技術，在人成體造血干細胞上進行CCR5基因編輯。接受治療的艾滋病和急性淋巴細胞白血病患者，急性淋巴白血病達到形態上的完全緩解，病人的T細胞呈現一定程度上對HIV病毒的抵抗能力，且未發現脫靶效應和副作用。
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2020年，華西醫院胸部腫瘤科盧鈾教授團隊在《Nature Medicine 》上發文，報道了使用CRISPR/Cas9技術編輯非小細胞肺癌患者T細胞PD-1基因的相關臨床試驗結果。12名最終接受治療的患者中，中位無進展生存期為7.7周，中位總生存期為42.6周。所有與治療相關的不良事件均為1/2級，且二代測序證實脫靶事件的中位突變頻率為僅為0.05％。
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說到臨床成果，我們就不得不提到另一家在國內基因編輯領域的領軍企業--邦耀生物。2020年邦耀生物在基因編輯技術的臨床應用上取得了巨大突破，根據報道，2例接受邦耀生物基因編輯治療的重度β地中海貧血患者已治愈出院。截至日前，這2例患者擺脫輸血依賴時間已超過9個月，患者總血紅蛋白均已達到正常范圍，目前正處于跟蹤隨訪階段。這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地中海貧血，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
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邦耀生物聯合創始人吳宇軒博士，為邦耀生物的基因編輯與造血干細胞技術平臺奠定了基礎。邦耀生物CEO席在喜告訴動脈網：“邦耀目前進展最快的第一個針對地貧的基因藥物，就是基于吳宇軒教授在美國哈佛大學醫學院附屬的波士頓兒童醫院進行的相關研究和專利，我們后續還布局了多個基因治療產品的管線。”
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席在喜接著說：“另外我們在UCART臨床也取得了重大的突破。如使用我們的基因編輯技術，可以把CAR（嵌合抗原受體）精確地整合到我們想要的位置上，效果更好、安全性和成本上優勢明顯，相當于傳統慢病毒載體CAR-T的升級版本。”
邦耀生物的第一個CAR-T產品，在不使用病毒載體的情況下，將CAR序列定點整合到PD-1位點上，在表達CAR的同時，抑制PD-1的表達，使得最終生產出的T細胞具有CAR-T+PD-1抑制劑的效果。已開展的非病毒PD-1定點整合型CART治療非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，目前有4例在治療后1個月即達到了完全緩解（CR），同時安全性較好，未產生任何2級以上的細胞因子風暴。該試驗的相關研究成果后續將在國際頂尖雜志上進行發表。
科研“探路者”步入產業領域
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一系列成果的發表實際上代表著國內的基因編輯產業正發展的如火如荼，甚至隱隱有追上全球腳步的趨勢。我們本想以“彎道超車”為題來表達這一發展方向，但是在幾位基因編輯行業的大佬眼中，用“并駕齊驅”這個詞可能更加恰當，尤其是在基因編輯技術的基礎研究上。
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國外的研究開始時間當然比國內要早，諾獎得主Jennifer Doudna、伯德研究所張鋒博士、基因編輯泰斗George Church之間的專利之爭仿佛就發生在昨天。
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CRISPR/Cas9技術興起的時間，剛好趕上了國內科研加速發展的熱潮。因此這一技術一經發表，國內的基礎研究就迅速向這一前景廣闊的領域疾奔，并且從目前已經發布的研究成果上看，某些方面已經與美國不相上下。
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在基礎的編輯手段方面，中科院神經所的楊輝博士2017年發表于《Nature》上的一篇論文發現，經過CRISPR編輯的兩只小鼠內出現了不少預料外的基因突變，并由此引發了一場關于CRISPR潛在脫靶性的大討論；隨后楊輝課題組又在《Science》上發文，自主設計了一種新的脫靶檢測方法，發現了當時普遍認為安全性較高的BE3（Base Editor 3）單堿基編輯方法會造成大量的脫靶情況。
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而早在2015年，中山大學黃軍就團隊就在世界上首次應用CRISPR基因編輯技術對地貧治療的轉化可行性進行了開創性探索，并因此登上了Nature雜志當年評選的影響全球的十大科學人物，2017年，首先證明了利用單堿基編輯器完美修復地貧點突變的策略。此外值得一提的是，去年黃軍就團隊在小鼠上針對PCSK9進行單堿基編輯成功實現了降脂治療效果，這與剛剛在《Molecular Therapy》公布的猴子基因編輯降膽固醇長期數據這一報道再次讓該技術在心血管治療的臨床應用前景受到關注，后者由基因治療先驅賓夕法尼亞大學教授James M Wilson開發。
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楊輝與黃軍就，兩位基因編輯領域的中國“探路者”，如今都開始投身產業，將自己多年來的研究積累，向產業方向轉化。楊輝博士創立的輝大基因已經在基因編輯領域小有名氣，2019年底還完成了1億元人民幣的A輪融資。而黃軍就博士參與創立的瑞風生物則起步稍晚，但也在2020年底完成了億人民幣的A輪融資。
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瑞風生物的創始人除了黃軍就博士之外，還有已經從事基因領域多年的梁峻彬博士。梁峻彬曾任職于中科院廣東省微生物研究所和深圳華大基因。作為連續創業者，梁峻彬曾聯合創辦安諾優達基因科技，如今進入基因編輯領域，其實是梁峻彬的再創業，從對基因的“讀”過渡到“改”。
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“基因行業最底層的技術邏輯，就是核心分子生物學工具的發現、開發和迭代，本質上都是對人最根本的遺傳密碼的理解和應用。我們當時做基因檢測的時候，會經常被問到一個問題，就是‘檢測發現問題之后，你能解決么？’。而對于染色體異常和遺傳病，我們當時只能非常遺憾地回答說不能。CRISPR技術的出現改寫了這一答案。”梁峻彬說。
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2019年，梁峻彬和黃軍就強強聯手，創立了瑞風生物，一家以基因編輯為核心技術的藥物創新企業。瑞風生物立足于基因編輯技術，涉足血液系統、眼科和其它系統，尤其在地中海貧血、眼科遺傳病等疾病方向積累了開創性成果。
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瑞風生物正在研發的產品，既包括了ex Vivo的治療方案，也包括了in Vivo的藥物。
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in Vivo的藥物，就是將裝載了基因編輯系統的載體直接局部注射或回輸人體進行治療。“比如眼睛，它承擔人類很核心的視覺功能，但很多眼科疾病無藥可治，其特殊性是非常適合基因編輯療法的，作為免疫豁免區，器官體積小，給藥劑量小等。眼科是我們在in Vivo方面的一個重要方向。”梁峻彬說。
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ex Vivo的治療方案，先獲取患者細胞在體外處理，完成基因編輯后回輸患者體內。目前使用電轉系統的多款產品，如前文提到的博雅輯因和邦耀生物推出的地貧產品，都是ex Vivo的治療方案。作為進展最快的適應癥，三家代表性企業目前都正在全力推動該產品的進度。
僅這樣看來，國內的基因編輯產業似乎略顯擁擠，適應癥在地貧領域扎堆。但幾位大佬又一次糾正了我們的認知，地貧市場只是看似擁擠，實際上空間還很大。
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“像美國的三家頭部基因編輯公司和兩家慢病毒類的修飾造血干細胞的基因治療公司，他們最先的適應癥也都是地中海貧血和鐮刀貧血病。所以姑且不要說有多少家公司會去做，在我們看來，即使發生了競爭，最終受惠的一定是地貧患者。”魏東說。
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根據2016年的相關統計，我國中型和重型地貧患者有30萬人之多，地貧基因攜帶者超過3000萬人，集中在華南地區。基于巨大的患者基礎，國內對于地貧治療方案的需求旺盛，并且大量的患者有利于地貧臨床試驗的開展。因此在如此巨大的患者人數面前，國內的地貧賽道，還遠談不上擁擠。
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梁峻彬則從另一個角度討論了地貧市場的現狀：“現在的地貧產品都是自體回輸型，而不是off-the-shelf。整個治療過程需要醫院和患者密切配合，患者從進入到移植倉，到完成整個清髓、回輸等過程，要一個月上下。這就意味著實際能夠同時接受治療的患者數量受到醫院硬件限制。”
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未來趨勢：加速前行
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因此總結來看，基因編輯技術在經過幾年的發展之后終于來到了自己的新爆發點。
基于目前的現狀和國內優勢，我們可以大膽預測基因編輯產業接下來的幾大發展方向。
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1、科研成果頻出，產業轉化加速
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CRISPR/Cas9的出現剛好是國內科研行業發展的黃金年代。國內在基因編輯技術的研究上，無論是基礎研究（如劉明耀博士、李大力博士、楊輝博士等的技術突破）、體內實驗（黃軍就博士的轉化探索），還是臨床試驗（多項研究者發起的臨床試驗已經發布結果），都與國外齊頭并進。
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如今已經積累了大量科研成果的基因編輯賽道，下一步的重點必然是產業轉化。一些意識敏銳的科學家已經在產業轉化上邁開了步伐，比如瑞風生物和輝大基因。像這樣科學家深度參與創業的企業，很可能在近兩年大量涌現。
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2、政策開閘，資本熱度繼續上漲
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2020年的征求意見稿成為了基因編輯領域的發令槍，在博雅輯因順利通過IND之后，基因編輯賽道的其他頭部企業也將逐步進入注冊臨床試驗階段，國內大患者基數的優勢也將在此時集中體現。開展注冊臨床會需要大量的資金支持，因此基因編輯仍將會在一級市場上保持自己的熱度，并且單輪融資額很可能繼續屢創新高。
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與基因編輯療法同時上漲的，還有基因編輯的上游產業。這些CRO/CDMO目前對基因治療產業的賦能能力還比較弱，但是考慮到臨床試驗階段的產品供應，上游產業很可能會更加深度的參與到基因編輯產業的發展中。
3、持續關注單基因遺傳病，拓展更廣泛的疾病領域
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單基因遺傳病是基因編輯技術的優勢所在。所以基因編輯技術下一步的關注重心仍將繼續鎖定在單基因遺傳病領域，地貧只是第一個切入點。與AAV為代表的基因治療相比，基因編輯有更大的想象空間，與其他領域之間的結合點不斷增多。在非單基因導致的重大疾病治療方面，包括慢性退行性疾病和惡性腫瘤，邦耀生物、博雅輯因、瑞風生物等幾家走得比較早的企業都已經有所布局。
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在疾病領域拓展的過程中，還需要更多遞送技術方面的輔助。在海外，張鋒、劉如謙等人創立的Beam Therapeutics最近宣布斥資最高4.4億美元，完成了對納米脂質顆粒（LNP）研發商Guide Therapeutics的收購。雖然電轉的方法已經發展的非常成熟，但是目前主要使用于血液病領域。按照Beam的策略，他們將在肝病的治療上使用以LNP為主的遞送技術，而眼科方面則使用AAV。
當然這些發展趨勢并不代表基因編輯企業一定要親自下海入局，例如與免疫細胞治療企業合作進行共同開發，也不失為一種上佳選擇。“癌癥治療這個方向確實需要基因編輯工具。目前我們暫時沒有計劃去要做CAR-T的產品，每個企業有自己的戰略考量和能力抓手，但我們可以在早期研發、概念驗證方面，以合作開發的方式來推動一些其他免疫細胞治療的發展。”梁峻彬說。
