??編者按：近兩年，二尖瓣領域持續火熱。在一級市場，二尖瓣領域出現估值瘋漲，項目爭搶的現象。在二級市場，二尖瓣介入治療領域吸金超40億元。
??近期，葛均波院士發表了《瓣膜疾病是人類長壽必須跨越的一道坎》，闡明了瓣膜疾病與人類長壽的關系，并指出微創介入治療是治療瓣膜疾病的必然之路。

??在葛均波院士文章的基礎上，對二尖瓣領域進行了梳理，盤點了其中國內領先企業及產品，以饗讀者。

葛均波院士：瓣膜疾病是人類長壽必須跨越的一道坎

??隨著經濟生活水平和醫療技術的提高，人類的平均壽命不斷提高。以我國為例，1949年平均預期壽命僅為35歲，而2018年人均預期壽命達到了77歲。

??隨著人類壽命提高，老年性疾病已成為制約人類壽命延長的最主要因素。在眾多老年性疾病中，心臟瓣膜病發病率高，對健康影響大，將成為制約人類壽命進一步延長的主要疾病之一。本文對心率、瓣膜病對人類健康及壽命的影響進行剖析。

??一、心率與動物壽命

??在50多年前，科學家就發現了在動物界，心率與壽命息息相關。例如人們發現，一種叫格拉帕哥斯的烏龜壽命可長達177年，它的每分鐘心跳僅為6次；老鼠心率達400-500次，壽命只有1-2年。
??1997年，Levine HJ教授對這一現象做出詳細總結，繪制了一張被廣為引用的圖（圖1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的動物，壽命越短，兩者成反比關系，兩者乘積為常數。哺乳動物的一生的心跳累積約為8億次（7.3±5.6億次）。
??然而，由于進化關系，人類已擺脫圖1中的一曲線，一生累積的總心跳約為30億次。在相同心率情況下，人的壽命遠比動物長。心率與壽命之間關系還被實驗所證實。有人給小鼠喂養地高辛，使其靜息下心率下降50%，結果小鼠壽命增加了20%（Johns Hopkins Med J.1971;128:169–193）。
??這些現象的確切原因尚未完全闡明，但一般理論認為是和機體代謝有關：哺乳動物恒溫的保持，依賴于代謝率，小動物的體表面積/體重比值大，需要更高代謝率來維持；代謝率高者，心率也需快，才可提供足夠熱量運輸；同時，代謝率高者，細胞分裂也會加快，氧化應激也增加；而細胞分裂越快，機體衰老得越快，越容易出現故障（例如分裂出腫瘤細胞），所以壽命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。這樣就會表現出心率與壽命負相關的表象。
??然而葛均波院士認為，除此可能機制之外，心血管疾病也可能是影響壽命的重要原因。研究顯示，心率對心血管影響是多方位的，心率過快可引起心肌灌注減少、心肌耗氧量增加、心血管動脈系統內皮損傷及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest.2019;79:108-116）。
??來自于美國、德國、以色列、日本等多個國家的研究分別顯示，在健康人群中，靜息下心率與人群的全因死亡和心血管死亡均相關（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612;Eur Heart J,2000,21:116–124;J Clin Epidemiol.2001,54:495–500）。

??而在本來有心血管疾病（冠心病、心衰）人群，心率與死亡率正相關的結論已被反復驗證和醫生所熟知。葛均波院士認為，隨著人類壽命延長，與心率相關的心臟瓣膜病，也將成為影響人類壽命的重要因素。

??二、心血管疾病與人類壽命

??世界衛生組織（WHO）多次研究顯示，心腦血管是全球死因第一位，占到所有死亡人數的1/3。其中，心臟病在過去20年里一直是“頭號殺手”，目前死于心臟病的人數占全部死亡人數的16%。
??在過去，冠心病和高血壓等兩種疾病一直受到重視，他們也被列為第一和第二重要心血管的疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開始受到重視，西方學者提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比房顫、心肌病、心衰及老年心電傳導退化都常見（Med Clin North Am.2006;90(5):849-62）。
??一項研究顯示，在大于75歲的人群中，心臟瓣膜病的發病率為13.2%（Lancet 2006;368:1005–11）。在80-89歲的人群中，主動脈瓣狹窄發病率為9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究顯示，在一組70-83歲人群，二尖瓣反流（中度以上）發病率為11.1%（Am J Cardiol.1999;83(6):897-902）。心臟瓣膜病的發病率與年齡明顯正相關，65歲以后，急劇上升。

圖2心臟瓣膜病發病率與年齡關系

??綜合目前文獻研究結果，葛均波院士估測，在80歲以上的人群，心臟瓣膜病的發病率至少20%。其中二尖瓣反流為最常見的疾病，主動脈瓣狹窄次之（前者約為后者3-4倍）。由于瓣膜病對健康和壽命的影響較大。隨著人類壽命的延長，越來越多人壽命超過80歲，心臟病瓣膜病也將成為影響人類壽命延長的重要因素。

??實際上，我們對于動物年老死亡的原因還缺乏了解，因為我們沒有動機和環境對動物進行大樣本的詳細醫學觀察研究。飼養寵物使得我們能夠對動物進行足夠詳細醫學研究。我們驚奇的發現，小型老年犬，瓣膜病發病率（二尖瓣反流）發病率高達30%以上，成為其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是動物年老死亡的主要原因之一。

??三、心跳次數與瓣膜病

??心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動脈間的膜片組織，它相當于一個單向閥門在開放時允許血流向前流動，在關閉時阻止血液回流。心臟瓣膜在每次關閉時，均受到血液的撞擊應力，而且這個撞擊力并非很小（壓強在8-18Kpa）。人類心臟一天大約收縮10萬次，心臟瓣膜就受到10萬次的撞擊。
??從力學疲勞損耗角度來講，這是相對驚人的（滴水都可以穿石），對心臟瓣膜要求是相當高的。因此，心臟瓣膜置換所用人工機械瓣采用的材料為超級耐磨的熱解碳，且也是有使用壽命的；而人工生物瓣膜的使用壽命則更短，一般在10-15年。在生物瓣膜體外性能評估中，耐疲勞測試是至關重要。一般，2億次的體外模型瓣膜開關模擬測試（模擬心跳2億次），代表該瓣膜能用5年，4億次則代表能用10年。
??為什么生物瓣只能耐受4-5億次心跳，而正常人體瓣膜能多數能耐受25億次以上的心跳。這是因為生物瓣膜是去細胞的沒有活性的纖維組織，而正常人體瓣膜含有內皮細胞及間充質細胞，這兩種細胞可以使得人體瓣膜組織具有再生和修復能力。然而，隨著機體的衰老，這兩種細胞的活力將明顯下降。人體自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同樣的命運，在日以繼日的血流沖擊下出現衰敗。這種衰敗如同生物瓣衰敗一樣，和累積心跳有關系。

??一項研究已經證實，主動脈瓣狹窄患者，瓣口狹窄進展速度和患者靜息心率正相關。心率越快，狹窄進展得越快（Int J Cardiol.2016;204:149-51）。可以說，心臟瓣膜衰敗（瓣膜病）是人類長壽必須跨越的一道坎。

??四、微創介入治療為瓣膜病治療必然之路

??冠心病和高血壓這兩種疾病被列為第一和第二重要心血管的疾病，這兩種疾病可以通過藥物治療得以預防、控制和緩解。隨著藥物治療進步，美國的冠心病發病率及死亡率早已開始在下降，迎來了心血管死亡率的拐點。
??而心臟瓣膜疾病是一種物理結構性改變，藥物難以起到糾正作用，需要采用物理方式（如手術治療）才能進行根本性糾治。此外，目前也尚無明確有效的藥物可以預防瓣膜病。
??隨著人口老齡化，整個人群中瓣膜病發病率正在逐漸增加。然而，傳統外科手術需要在開胸、心臟停跳下手術，具有創傷大、風險高、恢復慢等缺點，并不太適合老年人。經導管瓣膜修復或者置換技術的出現，使得高齡老年心臟瓣膜的微創介入治療成為了現實。近10余年來，這方面技術突飛猛進，已成為最熱門的醫學技術之一。例如，經導管二尖瓣微創治療在2018-2019連續2年被克利夫蘭醫學中心列為十大醫學創新方向之一，與癌癥免疫治療、AI醫學治療、基因組學預防等齊名。我們相信，經導管瓣膜介入治療將使得人類跨越瓣膜衰敗的這道坎，幫助人類實現長壽的夢想。
??心臟瓣膜疾病是因心臟瓣膜狹窄或關閉不全導致的一種心臟病，其中包括主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣的狹窄與返流。
??資料顯示，二尖瓣返流和主動脈瓣狹窄是心臟瓣膜疾病中最常見的類型，且二尖瓣返流患病率是主動脈瓣狹窄的3-4倍。也因此，二尖瓣器械市場規模將有望達到主動脈瓣市場的3-4倍。
??捍宇醫療招股書顯示，2019年全球中重度二尖瓣反流的患病人數為9670萬人，預計到2030年全球將有1.22億患者。從微創介入手術量來看，2019年全球經導管二尖瓣修復手術臺數為2.2萬臺，預計2030年將增至14.4萬臺。
??隨著二尖瓣返流患者數量及相關手術量增長，經導管二尖瓣修復（TMVr）器械2019年全球市場規模為6.98億美元，2030年將增至54.49億美元。

（經導管二尖瓣修復器械市場規模2015-2030）

??多種技術路徑并行，兩種入路方式可選

??二尖瓣領域龐大的市場潛力吸引了雅培、愛德華生命科學、美敦力、微創醫療、藍帆醫療等一眾醫療器械巨頭，同時這個領域還有無數創業公司聚集。
??但是，在全球范圍內僅有7款針對二尖瓣疾病的介入器械獲批，其中6款為經導管二尖瓣修復產品，1款為經導管二尖瓣置換產品，且目前僅有雅培的MitraClip在中國獲藥監局批準，用于經導管二尖瓣修復。
??二尖瓣領域產品開發較難，同時上市產品也較少，主要是因為二尖瓣的結構和位置決定了介入產品開發存在更高難度，產品設計和開發也還有諸多難點需突破。
??二尖瓣經導管介入治療按技術原理可以分為以下五類：經導管二尖瓣“緣對緣”修復術（TEER）、經導管二尖瓣環成形術、經導管二尖瓣人工腱索的植入、心室瓣環重構術、經導管二尖瓣置換（TMVR）。
??其中，緣對緣修復作為最成熟的技術，已在全球救治超10萬患者，并取得良好的臨床效果。
??針對二尖瓣疾病的微創介入治療方式，另一個重點是入路方式，分為經皮入路及經心尖入路。經皮入路是指治療器械通過股靜脈進入二尖瓣；而經心尖入路是指治療器械直接通過心臟進入二尖瓣。
??兩種入路方式各有優勢，對比來看，經皮入路侵害性相對較低，但對于醫生的操作技術水平要求很高，同時在產品設計上對于輸送系統的要求也更高。經心尖入路，縮短了手術入路，手術時間大大縮小，醫生學習曲線短、醫生操作更直接、穩定。
??需要注意的是，由于血管狹窄、間隔增厚或存在異物或左心房過小等因素導致難以彎曲傳輸系統，使得患者可能不適合經股靜脈入路，此時經心尖治療便為唯一方案。

（全球介入二尖瓣產品商業化情況）

??經盤點，捍宇醫療推出的ValveClamp是全球首個治療二尖瓣返流的經心尖緣對緣修復器械。該產品采用了最成熟的緣對緣修復技術，且選擇了經心尖入路方式，便于醫生學習掌握、推廣普及，并利于挽救更多二尖瓣返流患者。

??全球醫療器械巨頭發力，國內初創企業逐漸突圍

??經統計，二尖瓣反流被認為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點，也是目前被押注最多的賽道。2020年-2021年，二尖瓣介入治療領域已經吸金超40億元。其中，捍宇醫療、德晉醫療、紐脈醫療、健世科技等眾多明星項目備受青睞，CPE、高瓴、紅杉、弘暉、云鋒基金等眾多明星投資機構爭相入局。

??二尖瓣參與者眾多，即將迎來IPO熱潮

??此外，捍宇醫療、紐脈醫療等企業已開啟IPO進程，其中捍宇醫療即將通過聆訊。
??目前，國內二尖瓣市場的實力參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛德華生命科學為代表的全球醫療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領域的初創企業，例如捍宇醫療、紐脈醫療；第三類是國內瓣膜領域的上市企業，例如微創心通、啟明醫療、沛嘉醫療，這些企業在主動脈瓣領域已經取得商業化進展，正在布局二尖瓣領域。
??在剛剛起步的二尖瓣市場中，雅培和愛德華生命科學現階段占據上風。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國市場上唯一批準的經導管二尖瓣修復產品。MitraClip已成為雅培結構性心臟業務增長的主要動力。
??根據JP Morgan的數據，MitraClip在2019年帶來了約6.9億美元的銷售額，到2020年應該會帶來約6.7億美元的收入。同時，雅培的整個結構性心臟業務在2019年實現了約14億美元的收入。
??而專注于二尖瓣領域的初創企業基于技術積淀、執行力強、掌握國內主要臨床專家資源，其臨床進展同樣迅速，有望發展為瓣膜領域極具競爭力的公司。例如，捍宇醫療推出了全球首個經心尖緣對緣修復器械，并于2021年3月完成臨床試驗，是目前中國研發進度最快的產品；紐脈醫療推出了亞洲首個經心尖二尖瓣置換系統，并于2021年2月宣布啟動臨床試驗；德晉醫療研發了二尖瓣經心尖修復產品，于2018年5月進入探索性臨床。
??總的來看，無論是產品差異化優勢、推進速度，還是商業化情況，國內二尖瓣企業均有一定的競爭力。尤其是，與全球器械巨頭相比，國內二尖瓣企業研發的多種差異化產品具備明顯競爭力，有望在二尖瓣領域實現突圍，并帶動國產高端醫療器械的發展。