??新冠抗原檢測試劑最近在美國很火。
??很火的原因是，根據華爾街日報9月17日的報道，美國政府開始意識到快速檢測在美國復工和復學中的重要性，并意識到美國在快速新冠檢測的使用上明顯落后于其他國家。
??很顯然拜登政府也開始采取行動來彌補這一不足，在上周宣布投資20億美金來提升快速抗原檢測試劑的生產能力，并加快向社區發放免費的抗原檢測試劑盒，連鎖的藥店也開始打折銷售。
??那么究竟是什么導致了美國在快速新冠抗原檢測試劑上明顯落后于歐洲和其他國家呢？
??目前在美國只有6家IVD公司的抗原自檢試劑獲得FDA的EUA授權，而歐洲獲得CE認證的至少有三十家，為什么？問題主要出在抗原自檢試劑在美國做臨床比較難。
??為什么新冠抗原自檢試劑在美國做臨床這么難？原因主要有3個方面：
??1、缺少專注醫療器械的CRO公司
??2、新冠自檢試劑的臨床流程復雜
??3、便宜且合規的臨床點難找
??很多的中國IVD企業家一直覺得是FDA不會批準抗原自檢試劑的EUA給中國的IVD企業，其實不然，不只是中國的IVD企業在美國做臨床難，美國的IVD企業做抗原自檢試劑的臨床也很難。FDA批準的218家分子PCR檢測試劑企業中，大部分都是美國公司，可是，獲得抗原自檢試劑的美國企業也只有5家，主要瓶頸一樣也是臨床難做。
??針對這3個方面的挑戰，中國的IVD企業如何破解，本文將在最后介紹美國做新冠抗原自檢試劑的臨床流程，和臨床的主要參與者（Roles）：贊助方(Sponsor)，調查員（Investigator），臨床點管理（site manager）, 臨床調研員（CRA）他們的職能。
??了解了抗原自檢試劑的臨床流程，在美國選擇合適的CRO公司和臨床點時，就可以少走彎路！
??臨床難點一：美國市場缺少專注醫療器械的CRO公司
??CRO(Contract Research Organization, CRO)：是研究機構外包的意思，也有人翻譯成研究合同外包。主要有兩類：臨床CRO和藥物研發CRO。
??臨床CRO：以接受委托臨床試驗（Clinical Trial）為主。主要以臨床研究為主、兼顧工藝研究、注冊申報、藥物生產以及藥物上市后再評價，也包括醫療器械的臨床試驗。
??藥物研發CRO：主要以藥物發現、臨床前研究為主。涉及到：PK,PD研究，一致性評價研究，活性化合物，靶向標記研究等。
??在美國有超過4,000家的CRO公司，但是絕大多數CRO公司主要為藥物研發和藥物臨床服務的，藥物研究和臨床的周期長，費用高。一款新藥的臨床一般要做10-12年，CRO公司會收取甲方非常高昂的費用。
??當然，申請FDA新藥批準的專業性要求也高，需要非常專業的人，最低要求是博士學歷，所以CRO的人員成本相應的也很高。
??而醫療器械的臨床周期比較短，一般就是1-6個月，(除非是非常復雜和創新的產品)，正常情況下臨床難度要比開發新藥低很多，從而CRO很難向甲方收很高的費用，對于CRO公司來說利潤不高，所以專注于醫療器械的臨床的CRO公司數量就少，一般是大型的CRO公司順帶著做的。
??大型CRO公司因為人員成本高，加上管理成本（overhead）多，基本上只有大型的藥廠可以承擔，或者是剛剛融了一大筆錢的Biotech公司可以承受。
??如果用這樣大型CRO公司做抗原自檢試劑的臨床，收費一定會很高。如果他們以前還沒有做過類似的臨床產品的經驗，那收費就更高了，對他們來說，一般會組織一個團隊來做，本來根本不需要一個大博士來做的工作，他們會找幾個博士來做，增加了人員成本，也就不得不提高費用。
??更頭疼的問題是，他們的臨床成功率還不一定高，用傳統研究新藥的思維方式，來解決一個簡單OTC的消費品（Consumer Product）臨床項目，就像高射炮打蚊子，效率低。
??如果找一個中小型以藥物開發為主的CRO公司，除非他們以前有做過和抗原自檢試劑類似的OTC產品，否則，會面臨同樣的問題，臨床成功率也不會高，只是費用比大型CRO公司要低一點而已。
??解決第一個難題的辦法，是要根據FDA關于新冠抗原自檢試劑的臨床要求，在美國找到專業做醫療器械的CRO公司，有做過類似新冠抗原自檢試劑產品的臨床經驗，最好是做過新冠抗原自檢試劑產品的臨床的CRO。
??臨床難點二：新冠抗原自檢試劑的臨床流程復雜
??在2020年7月29日FDA官網公布了針對新冠抗原自檢試劑的EUA指南“Template for Manufacturers ofMolecular and Antigen Diagnostic COVID-19 Tests for Non-Laboratory Use。”，其中Section. J的第8部分包含了對臨床試驗的要求（Clinical Evaluation），包括了：
??1.臨床點的要求
??2.病人參與的要求
??3.對比試劑的要求和臨床樣品的要求
??4.差異性分析和解決方案
??5.臨床參與人數
??6.臨床結果計算
??新冠抗原自檢試劑的臨床樣本，和新冠分子PCR試劑以及抗原檢測試劑的實驗版（專業版）不一樣，必須是志愿者到臨床點做實地的取樣和做實地的檢測。專業版的樣本可以使用儲存的病毒樣本。
??在疫情期間，這個要求給臨床流程增加了很大的復雜性。臨床志愿者和CRO工作人員的健康安全，一直是FDA針對臨床Protocol設計中最重視的一個環節，在沒有疫情的情況下，對于檢測試劑的臨床來說這還相對容易做到，但是在新冠肆虐的當下，滿足這個要求挑戰就大了很多。
??美國是全球新冠疫情的重災區，截至8月28日美國已經有4317萬人感染了新冠，已經有超過69萬人死于新冠。
??臨床流程中要考慮針對志愿者在往來臨床點的途中，以及在臨床點的感染風險，必須要有相對應的防護措施。
??另外一個挑戰是志愿者的臨床同意書以及她/他的新冠相關信息，都需要花更多的時間和志愿者溝通。志愿者在臨床前是否有感染過新冠，是否打過疫苗，都涉及到個人隱私，如果不愿意透露，對于臨床數據的采集都會有影響。
??臨床難點三：便宜且合規的臨床點難找
??在第一個難點中，我們提到大部分的美國CRO公司都是服務制藥公司，那么他們自己擁有的臨床點，或者他們有外包的臨床點，都是圍繞著長期服藥和監控為主的臨床過程，周期比較長，要10-12年。臨床點一般都在醫院的研究中心，或者是大學的研究中心，成本比較高。
??醫療器械需要的臨床點要求就完全不一樣，需要的是短平快，在盡短的時間里招募到足夠多的人，一般要在1-6個月，對于EUA的申請，更是需要在1-2個月的時間里就完成。每個志愿者的臨床過程也很短，對于新冠抗原自檢試劑的試驗，只需要10-30分鐘就結束了。
??所以對于新冠抗原自檢試劑臨床來說，CRO公司現有的臨床點，一般都不適合而且價格也太高。
??CRO如果之前沒有做過新冠抗原自檢試劑的臨床，都需要重新找臨床點，而疫情給CRO公司找到合適的臨床點增加了難度，FDA在2020年3月份也發布了在疫情期間選擇臨床點的指導文件 – “Covid19疫情期間醫療產品臨床試驗的指導手冊”。
??根據這個指導手冊，臨床點除了需提供滿足GCP（Good Clinical Practice）的證據，還需要提供額外的志愿者安全措施，保證志愿者不能在臨床的過程中感染新冠，這很顯然將增加臨床點的成本。
??對于CRO公司來說，為了盡快取得有效的陽性案例，臨床點還必須設在疫情嚴重的地區，這附近往往沒有CRO公司，又增加了臨床運營的風險和成本，很多CRO公司在疫情期間把臨床點放在佛羅里達，那是一個從州長到一般民眾都不帶口罩的州，在這樣的地方工作，東北部的CRO公司人員是不愿意的。
??對于新冠抗原自檢試劑的臨床來說，CRO公司如何在附近找到好的臨床點是減少成本和加快臨床的關鍵。
??抗原自檢試劑在美國的臨床流程
??在美國做抗原自檢試劑的臨床，主要分成3個步驟：
??臨床前的準備，申請IRB批準和FDA同意
??臨床的執行
??完成臨床報告
??臨床前的準備包括了以下幾個關鍵步驟：
??申請IRB（倫理委員會）批準和FDA的同意反饋是這個步驟需要完成的，也是整個臨床試驗最重要的兩個環節。
??要得到FDA的同意，這個過程中的幾個重點文件是關鍵，包括抗原自檢試劑針對用戶的使用說明，針對醫療機構的說明書，這兩個文件決定了FDA怎么看待這款產品，它是否符合FDA的新冠檢測大方向，產品是否有創新，用戶體驗是否符合美國民眾，這兩個文件的重要性，往往被很多中國IVD企業忽視了。
??臨床Protocol是一個標準性的文件，一般在50-100頁，需要盡量的詳細，必須充分考慮FDA關于抗原自檢試劑臨床的要求，以及符合FDA在疫情期間對于醫療產品臨床的指導要求，關鍵點是疫情期間志愿者的安全性如何得到保障。
??在這個步驟中，FDA還需要針對臨床點給出意見。
??獲得了FDA同意的回復和IRB的批準，臨床就可以開始執行了：
??在執行步驟中，關鍵點是對所有參與臨床的CRA進行培訓，然后把收集臨床數據分成兩個步驟，第一步先收集少量的數據，進行分析，如果數據有問題，需要立刻調整招募策略，以及檢測的流程。
??在完成了所有數據收集后，就需要盡快完成數據的分析，如果數據不符合FDA的要求，主要是PPA（陽性符合率）和NPA（陰性差異性）。
??如果這兩個數據符合要求，基本上就大功告成了，最后只需要完成第三個步驟：臨床的最終報告。
??雖然我們的臨床功能數據結果符合了FDA的要求，FDA還是需要看到實驗數據的可靠性，數據收集的流程，如果FDA需要，必須在48小時提供原始數據。
??最后一步是，FDA在2021年9月23日針對新冠檢測試劑EUA的新增要求，制造商必須根據最新變異病毒進行持續的臨床試驗，FDA有權要求制造商在48小時內提供最新變異病毒的臨床數據，當然如果沒有新的變異病毒，這個要求是不適用的。
??關于不同臨床人員的角色和職能，在這里我們需要強調一下Investigator的重要性。所有的臨床人員里，Investigator是最關鍵的一個角色，也是FDA在審核臨床Protocol和最后的臨床報告時，最關鍵的一個人，是的，Investigator必須是個人，不能是機構。Investigator的教育背景，工作經驗，合規培訓背景等，都是FDA在審批臨床Protocol時關注的。
??Investigator的主要作用是統籌整個臨床試驗的執行，必須嚴格按照臨床Protocol的流程來操作，任何調整都必須獲得Sponsor的同意，并且需要修改Protocol和獲得IRB的同意。
??保證臨床志愿者的安全是Investigator最重要的職責之一，同時要保證臨床試驗點的運營符合GCP的規范，最新FDA法規和指南。
??在執行臨床之前，Investigator負責所有臨床人員的招募和培訓，志愿者的招募和面試，監督臨床試驗的流程符合Protocol等。
??對于希望在美國申請新冠抗原檢測試劑臨床試驗的IVD企業，以上的臨床流程介紹對你們在美國選擇合適的CRO公司完成臨床能有所幫助。