醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)
西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院8日公布，該院與四川大學(xué)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心、西安交通大學(xué)機(jī)械學(xué)院聯(lián)合研發(fā)的體外膜肺氧合設(shè)備（ECMO）在國(guó)內(nèi)率先進(jìn)入臨床階段。
ECMO可對(duì)重癥心肺功能衰竭患者提供持續(xù)的體外呼吸與循環(huán)，為搶救贏得寶貴時(shí)間。新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)，ECMO逐漸為公眾所熟知，然而其核心關(guān)鍵技術(shù)長(zhǎng)期被國(guó)外壟斷，設(shè)備及耗材價(jià)格昂貴。
醫(yī)護(hù)人員使用國(guó)產(chǎn)ECMO救治患者（受訪者供圖）
西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管病院院長(zhǎng)袁祖貽介紹，該院心血管團(tuán)隊(duì)已從事ECMO臨床應(yīng)用及相關(guān)研究超過(guò)20年。團(tuán)隊(duì)是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展ECMO臨床工作的單位之一，也是國(guó)內(nèi)最早研發(fā)膜式氧合器、灌注管路等醫(yī)療器械的單位之一。2017年，該團(tuán)隊(duì)聯(lián)合有關(guān)方面針對(duì)ECMO設(shè)備全血液接觸面長(zhǎng)效抗凝涂層、磁懸浮離心泵、超聲流量探頭、程控監(jiān)測(cè)系統(tǒng)及ECMO膜肺展開(kāi)深入設(shè)計(jì)和研發(fā)。
國(guó)產(chǎn)ECMO救治患者（受訪者供圖）
西安交通大學(xué)機(jī)械學(xué)院教授莊健介紹，新冠肺炎疫情發(fā)生前，研發(fā)團(tuán)隊(duì)已基本完成ECMO離心泵設(shè)備及全系列耗材的樣品試制，并進(jìn)行了針對(duì)抗凝涂層的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在本項(xiàng)目研發(fā)中，團(tuán)隊(duì)充分分析比較了國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品的優(yōu)缺點(diǎn)及臨床使用存在的問(wèn)題，設(shè)計(jì)出針對(duì)國(guó)內(nèi)臨床需求的國(guó)產(chǎn)化ECMO。
此次該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的首套國(guó)產(chǎn)ECMO系統(tǒng)成功應(yīng)用于臨床，有望顯著降低ECMO產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)售價(jià)，推動(dòng)ECMO技術(shù)向基層醫(yī)院普及，使更多急危重癥患者受益。
ECMO（Extracorporeal membrane oxygenation，體外膜肺氧合）是一種生命支持類(lèi)設(shè)備，也是一種改良形式的體外循環(huán)，可為常規(guī)治療無(wú)效的呼吸衰竭患者提供臨時(shí)的氣體交換支持，足夠的組織氧氣輸送，其主要適應(yīng)癥之一即為急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的患者，也可作為肺移植的橋梁。ECMO可分兩種類(lèi)型，靜脈動(dòng)脈VA和靜脈靜脈VV，兩者都能提供呼吸支持，但只有VA ECMO能提供血流動(dòng)力學(xué)支持。
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ECMO設(shè)備由許多部件組成，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的回路包括磁懸浮離心泵、氣體交換裝置和熱交換裝置、主機(jī)，以及連接這些部件與患者間的管路。ECMO回路由簡(jiǎn)單到復(fù)雜不等，可包括各種血流和壓力監(jiān)測(cè)設(shè)備、連續(xù)氧合血紅蛋白飽和度監(jiān)測(cè)器以及各類(lèi)定制的橋接管路，讓患者在相對(duì)較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)（數(shù)天至數(shù)周）得到支持，其主要治療目的是橋梁而非終點(diǎn)。
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圖1. ECMO機(jī)器的各個(gè)部件（靜脈血從患者體內(nèi)排出，通過(guò)靜脈飽和度傳感器和儲(chǔ)存袋，被泵入氧合器/熱交換裝置，隨后含氧溫?zé)岬难涸偻ㄟ^(guò)ECMO回路橋，輸送回患者的動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)，沿途有多個(gè)壓力及流量監(jiān)測(cè)器）
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ECMO回路必須涂覆具有生物相容性的內(nèi)襯（譬如硅酮，膽堿酯酶，等等），以減少全身炎癥反應(yīng)，血栓形成和出血的風(fēng)險(xiǎn)。但截至目前，暫無(wú)任何涂層可完全消除這類(lèi)并發(fā)癥。回路中可包含多個(gè)監(jiān)測(cè)器，包括測(cè)量總回路血流量和獨(dú)立的靜脈、動(dòng)脈超聲測(cè)量器，其中三個(gè)重要位置需測(cè)量壓力，包括離心血泵前，防止過(guò)度抽吸；及氣體交換裝置前和后，氧合器前后（跨膜）的壓力差增加，提示氧合器內(nèi)部的阻力增加。
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圖2. 成年患者ECMO回路的示意圖
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圖3. ARDS患者VV ECMO支持后，相關(guān)并發(fā)癥和死亡率的情況
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不過(guò)說(shuō)到ECMO，到底不能不提的還是膜肺（Membrane Oxygenator）。在膜肺出現(xiàn)之前，氣泡式氧合器（將血液直接暴露在大氣中，容易導(dǎo)致血液損傷和血液丟失）是主要使用的器械。1944年，Williem J. Kolff教授和H. TH. J. Berk（一家陶瓷公司的董事）發(fā)現(xiàn)微孔玻璃紙具有半滲透性，能夠傳輸氧氣，他們開(kāi)創(chuàng)了腎透析治療，并同時(shí)開(kāi)啟了對(duì)膜肺的初步研究。第一個(gè)成功的膜肺由Clowes等人于1955-1957年間開(kāi)發(fā)，使用25微米的聚乙烯薄膜，對(duì)氧氣和二氧化碳的滲透率低但穩(wěn)定，并具有很大的表面積，后期改進(jìn)為堆疊的乙基纖維素膜，但乙基纖維素允許水滲入，脆性材料機(jī)械支撐力差，且氣壓過(guò)大常導(dǎo)致回路內(nèi)栓塞。隨著生物相容性較好的有機(jī)硅的發(fā)現(xiàn)，其表現(xiàn)出穩(wěn)定的結(jié)合、低表面張力和無(wú)毒性，被證明是醫(yī)療器械應(yīng)用的極佳材料。1969年，Galletti及其同事使用10微米的硅膠薄膜覆蓋微孔基材。隨后，為了克服滌綸和玻璃纖維網(wǎng)支撐的76微米厚硅膠膜中的材料缺陷，及由此產(chǎn)生的氣體栓塞，Kolobow等在螺旋纏繞式平行板膜肺中使用了低壓氧氣，以降低跨膜氧分壓梯度為代價(jià)，顯著提升了膜肺的安全性。膜肺的路徑特點(diǎn)直接影響了轉(zhuǎn)移到血液中的氣體量，因此這一階段每個(gè)制造商都通過(guò)各種創(chuàng)新來(lái)力求達(dá)到這一目標(biāo)。
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圖4. Kolff博士于1944年制作的，首次獲得臨床成功的人工腎（都是膜~）
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圖5. 1965年發(fā)明的Rashkind膜肺
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圖6. Kolobow圓柱形膜肺（A）硅膠涂層滌綸篩網(wǎng)，帶有用于氣體交換膜的玻璃纖維支撐篩網(wǎng)；（B）組裝后的膜肺
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圖7. 1960年代市售的膜肺，（A）Lande-Edwards和（B）Travenol兒科膜肺，利用有機(jī)硅共聚物膜片形成一疊平行板，使用帶槽塑料支撐控制血道高度，大大提升了氣體交換率，簡(jiǎn)化了臨床操作，多個(gè)膜肺還能并行使用
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透氣膜是膜肺的重要組成部分，半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，膜的制造和包裝技術(shù)取得了顯著進(jìn)步，呼吸生命支持器械的使用因此而更安全和持久。1971年，第一臺(tái)中空纖維膜肺誕生，血液分散通過(guò)各根10-18厘米長(zhǎng)的微孔（直徑小于1微米）聚丙烯中空纖維管，氣體則在這些纖維管外流動(dòng)，從而達(dá)到了既往無(wú)法企及的高氣體交換，也減少了與硅酮相關(guān)的凝結(jié)問(wèn)題。然而，這也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)，血漿可逐漸滲入微孔并抑制氣體轉(zhuǎn)移（血漿滲漏，使用后8小時(shí)即可發(fā)生），血液中的磷脂可非特異性地結(jié)合到纖維，在微孔開(kāi)口處形成親水表面，隨后血漿即可通過(guò)毛細(xì)管作用滲入空隙，并使得磷脂進(jìn)一步結(jié)合。這一過(guò)程后，由于與空氣相比氧氣在水中的擴(kuò)散率低得多，氣體傳輸隨之大大降低，此時(shí)的膜肺壽命有限并需經(jīng)常更換。為解決這一問(wèn)題，Kawahito等探索了使用硅橡膠材料的纖維，疏水性的硅橡膠可防止水進(jìn)入微孔，但它的氣體交換率較低。
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圖8. 現(xiàn)代膜肺示意圖
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圖9. 單根中空纖維管表面的掃描電鏡照片，可見(jiàn)直徑小于1微米的微孔在膜的氣體和血液側(cè)之間形成直接通道
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圖10. Quadrox-iD（Maquet）是第一款所謂的等離子膜肺，其纖維束采用獨(dú)特的交織排列，并具有相互垂直的血液、氣體和水通道，因此氣體和溫度的傳輸速率更高
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終于到了世紀(jì)之交，我們迎來(lái)了一種新型的膜材料聚甲基戊烯（Polymethylpentene，PMP），它不但具有對(duì)氧氣和二氧化碳擴(kuò)散的最小阻力，還提供了一種不透水表層微孔結(jié)構(gòu)，解決了等離子體滲透微孔的問(wèn)題，更具生物相容性且可使用更長(zhǎng)時(shí)間。臨床上最常使用時(shí)間已達(dá)到59天，目前，美國(guó)超過(guò)90%的中心傾向使用PMP膜肺。
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圖11. 現(xiàn)代的PMP膜肺（離不開(kāi)3M公司啊）
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今天的最后，世衛(wèi)組織臨時(shí)指南建議，向符合條件的COVID-19相關(guān)ARDS患者提供ECMO支持，下圖即為體外生命支持組織（ELSO，Extracorporeal Life Support Organization）提供的全球ECMO儲(chǔ)存量，在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，ECMO的儲(chǔ)備和使用也將越來(lái)越多、越來(lái)越廣。
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圖12. ELSO提供的全球ECMO儲(chǔ)存量
