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為加強對藥械組合產品注冊工作的監督和指導，進一步鼓勵具有臨床價值的藥械組合產品上市，構建適合我國國情的藥械組合產品的管理模式，國家藥品監督管理局將藥械組合產品技術評價作為監管科學研究項目，組織制定了《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》，現予發布。
特此通告。
附件：1.以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則
2.以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則
國家藥監局
2022年1月11日
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附件2
以醫療器械作用為主的藥械組合產品中
藥物定性、定量及體外釋放研究
注冊審查指導原則
目前，以醫療器械作用為主的藥械組合產品（本指導原則簡稱為藥械組合醫療器械）中，藥物與醫療器械組合形式主要是將藥物與醫療器械進行物理結合（如混合、涂覆等）或化學鍵合等。常見的藥械組合醫療器械有帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等。
本指導原則旨在幫助和指導申請人開展藥械組合醫療器械產品注冊申報資料中的藥物定性、定量及體外釋放研究，以滿足技術審評的基本要求，同時有助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評，提高審評工作的質量和效率。
本指導原則雖然為該類產品提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對注冊申報資料的準備。由于該類產品品種多樣，申請人可依據具體產品的特性對資料進行充實和細化。
本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及藥械組合醫療器械產品技術的發展和提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。
一、適用范圍
本指導原則涉及的藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的醫療產品，其中以醫療器械作用為主的藥械組合產品按照醫療器械有關要求申報注冊，簡稱藥械組合醫療器械。
本指導原則適用于藥械組合醫療器械的藥物定性、定量及體外釋放研究，可為此類產品的研發、注冊申報、技術審評等環節提供參考。
本指導原則不適用于以藥品作用為主的藥械組合產品。
二、研究內容
保證藥械組合醫療器械的安全、有效、質量可控是研發和評價應遵循的基本原則。藥械組合醫療器械中，所含藥物起輔助作用，需整體評估組合產品的新增風險和風險受益比，充分考慮藥物部分和器械部分的相互作用帶來的影響，考慮藥物部分較其單獨使用時給藥途徑、劑量、預期作用等可能發生變化及帶來的影響，因此建議基于藥物和醫療器械的組合形式及臨床預期用途，對該類產品進行藥物相關性能的研究，如藥物的定性、定量及體外釋放等。
一般情況下，藥械組合醫療器械產品需進行藥物定性、定量研究。對于通過將藥物釋放到預期部位（如采用緩釋、控釋或其他釋放方式）而發揮效用的產品，如帶藥物涂層的支架、帶藥球囊擴張導管、含銀敷料等，需進行藥物體外釋放研究。對于不通過將藥物釋放到預期部位而發揮效用的產品，如通過共價鍵結合添加肝素的人工血管等，則無需進行藥物體外釋放研究，但可通過體外釋放研究評估產品的穩定性、涂層牢固度等。
添加有生物活性物質的產品，如含生物活性物質的骨科器械和含肝素涂層的器械，需根據其作用機理開展相關研究，對主要成分進行鑒定，可通過含量、活性、效價等形式的研究進行定性、定量。
申請人可根據產品的組合形式、預期用途、藥物作用方式等參照此原則，選擇合適的研究內容。
本指導原則是對藥械組合醫療器械藥物定性、定量及體外釋放研究的一般要求，對于具體產品，若有專門的指導原則或標準，建議參考相應的指導原則或標準的具體要求。申請人應依據組合產品的具體特性和研究目的對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并對在研究過程中評價技術的設計、實施及結果應用的科學性和合理性進行充分的闡述。
三、藥物定性、定量、體外釋放及方法學驗證
（一）藥物定性、定量
藥物定性的目的在于確定被分析物是目標物，而非其它物質。用于鑒別的分析方法應具有較強的專屬性。藥物定量的目的在于準確測定藥械組合醫療器械產品中所載藥物的量。常用的分析方法包括理化方法及生物學方法等。
藥物定性、定量分析方法應優先選用標準方法，如國際標準、國家標準等，在使用上述方法之前，可參照中國藥典四部中9099《分析方法確認指導原則》、9100《分析方法轉移指導原則》和9101《分析方法驗證指導原則》等指導原則中規定的方法進行方法確認或轉移，以確保方法的適用性。如果無適用方法，可參照由知名技術組織或有關科技文獻或期刊中公布的方法，開發適宜的新方法并進行全面的方法學驗證。在某些情況下，如原材料的合成工藝改變、分析方法中某些參數發生改變如色譜柱型號、流動相、柱流速等，應考慮是否需要對分析方法再次進行全面的或部分的驗證，以確保分析方法可行。
對于可以直接在器械上或采用產品原液進行藥物定性和定量進行試驗的產品，可直接進行產品的藥物定性、定量研究；需將藥物從醫療器械中浸提（洗脫或分離）出來或適當稀釋后進行試驗的產品，提供浸提液/稀釋液制備及分析方法確定的依據。
建議申請人根據藥物性質、組合形式、器械材質等產品特性，選擇合適的處理方法并論述其適用性。對于需浸提后進行分析的產品，浸提液制備及分析方法可參照以下內容開展研究。
1.浸提液的制備
選擇終產品進行試驗，浸提樣品宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進行浸提，需論述其合理性。考察因素通常包括：
（1）浸提溶劑：需考慮藥物的溶解性、穩定性等，尤其是具有生物活性的物質在浸提液制備過程中應避免其活性的改變。
（2）浸提比例：宜使溶液中藥物濃度保持在適宜的范圍內。
（3）浸提程度：適用的制備方法應確保所含藥物洗脫完全，以達到極限浸提為原則。
（4）浸提方式：可采取靜置、振蕩、超聲、回流等方式。必要時，可根據不同分析儀器及方法的要求，對浸提液處理（如離心、過濾等）后進行測定。
除此之外，基于分析手段的多樣性，也可先對藥物進行衍生、酸解、酶解等處理后，進行測定。
2.分析方法
根據產品中所含藥物的種類及分子結構、理化性質、生物活性等，選擇適宜的定性、定量方法。藥物定性一般與定量同時進行，常見的分析方法包括高效液相色譜法（HPLC）、紫外-可見分光光度法（UV-Vis）等。如含有紫杉醇、雷帕霉素、鹽酸利多卡因等藥物的醫療器械，可采用上述兩種方法進行分析。
采用高效液相色譜法時，可以通過保留時間（tR）和/或光譜相似度定性。用于定量時，可通過測定峰面積，使用內標法或外標法等進行計算。
采用紫外-可見分光光度法時，可以通過特定波長范圍內光譜圖、最大吸收波長（λmax）或兩個特定波長處的吸光度比值而定性。用于定量時，可在特定波長處測定吸光度，使用對照品比較法或吸收系數法等進行計算。
除此之外，其他的分析方法也可用于藥物的定性、定量分析，如藥物官能團的特異性反應、原子吸收分光光度法（AAS）、電感耦合等離子體發射光譜（ICP）、氣相色譜法（GC）、質譜法（MS）等，如含銀的醫療器械，可采用原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體發射光譜法或電感耦合等離子體發射光譜-質譜法進行分析。
（二）藥物體外釋放
藥物體外釋放是在適宜的條件下，對藥械組合醫療器械進行的藥物體外釋放速率及釋放量的試驗。其目的是考察藥械組合醫療器械中藥物在體外的釋放情況及其規律，對生產工藝和產品質量進行控制，同時也可為動物試驗和臨床評價提供參考。
合理的藥物體外釋放行為是藥械組合醫療器械質量控制的重要指標，對于保證產品臨床使用的安全性和有效性具有重要意義。體外釋放試驗宜論證與體內釋放試驗的關聯性，考慮產品臨床使用情況，也可根據試驗需求，進行加速釋放試驗。
一般情況下，藥物體外釋放試驗通過測定藥械組合醫療器械在各時間點藥物的釋放率，來表征藥物的體外釋放行為。釋放率可通過釋放到介質中藥物的含量和/或釋放試驗后產品上剩余藥物含量計算而得。
在藥物體外釋放試驗中，應至少考慮以下因素：
1.試驗樣品
選擇終產品進行試驗，宜盡可能選取所有含藥部位，如截取含藥組件的部分進行浸提應論述其合理性。可適當增加測試樣品數量以降低樣品差異性引起的數據偏差。
2.釋放溫度
根據產品的預期使用部位，參考各國藥典中相應內容，選擇合適的溫度。如無特殊要求，通常選擇 37 ℃ ±1 ℃模擬人體正常體溫，32℃±1 ℃模擬表皮溫度。
3.釋放介質
根據藥械組合醫療器械預期使用部位的生理環境以及藥物理化性質等因素確定釋放介質，如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液，或添加表面活性劑、有機溶劑、防腐劑、含相關生物酶的釋放介質、血清等。
4.時間點設置
時間點的設置需充分考慮產品中藥物在臨床的釋放情況。對于需要在體內快速釋放的藥物（如帶藥球囊擴張導管等）可設置一個時間點考察體外釋放情況。對于需要緩釋的器械（如帶藥物涂層的支架等），建議至少涵蓋藥物釋放的初始階段、中間階段和最后階段。初始階段為藥物釋放的活躍期，用于考察是否存在突釋效應；中間階段用于確定釋藥特性；最后階段表現藥物釋放的穩定期（又稱平臺期），用于考察藥物釋放是否完全，如冠狀動脈藥物洗脫支架一般要求至少釋放80 %標稱藥物含量時達到平臺期。如果體外釋放預期為非全部釋放，釋放時間宜考慮能覆蓋藥物洗脫量達到穩定的時間點。
藥物體外釋放試驗中，藥物的測定方法一般與定量方法一致，也可采用其他經驗證的方法。如果藥物為避光藥物，應關注藥物的避光要求。
（三）方法學驗證
方法學驗證的目的是證明建立的方法適合于相應檢測的要求，根據研究目的，可能需要的驗證指標有專屬性、準確度、精密度、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性等。對于含有生物活性物質的生物學測定方法驗證需參照相關指導原則開展方法學驗證。
需要說明的是，在方法開發和驗證過程中，需要考慮基質效應的影響。基質效應指的是在對分析物的濃度或質量測定過程中，來自樣品中一種或幾種其他化合物的綜合影響。需驗證在采用開發的方法對藥物進行測定時，不會因其他成分的存在而對擬研究藥物造成干擾。
1.???專屬性
專屬性系指在其他成分（如雜質、降解產物、基質等）可能存在下，采用的分析方法能正確鑒定、檢測出被測物的能力。宜采用適宜的方法對專屬性進行驗證，并排除其他成分的影響，如色譜方法中，應附典型圖譜，標明被測物的位置，且分離度符合相應要求。
藥物定性、定量、體外釋放研究的測定方法，均應考察其專屬性。如專屬性不強，應采用一種或多種不同原理的方法予以補充。
2.???準確度
??? 準確度系指用所建立方法測定的結果與真實值或參比值接近的程度，通常用回收率來評價。準確度應在規定的線性范圍內試驗。
??? 用于回收率試驗的樣品宜采用不含待測成分的空白樣品，可以采用加標回收率試驗。根據分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：（1）在規定范圍內，取同一濃度（相當于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結果進行評價；（2）設計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進行測定，計算回收率。
不同分析水平的可接受回收率也不同。樣品中待測成分含量和回收率限度關系可參考表1。在基質復雜、組分含量較低及多成分等分析中，回收率限度可適當放寬。?
表1 藥械組合醫療器械中藥物含量和回收率限度
3.???精密度
精密度系指在規定的測定條件下，同一份均勻供試液，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。
藥物定量測定應考察方法的精密度。根據分析目的和樣品的濃度范圍，在以下兩種方法中任選其一：
（1）在規定范圍內，取同一濃度（相當于100 %濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的測定結果進行評價。
（2）設計3種不同的濃度，覆蓋線性范圍的高、中、低濃度并考慮樣品的濃度范圍，每種濃度分別制備至少3份供試品溶液進行測定。精密度的數據結果應報告標準偏差、相對標準偏差或置信區間。樣品中待測成分含量和精密度可接受范圍可參考表2。在基質復雜、組分含量低于0.01 %及多成分等分析中，精密度限度可適當放寬。?
表2 藥械組合醫療器械中藥物含量與精密度可接受范圍關系
4.???檢測限
??? 檢測限系指樣品中被測物能被檢測出的最低量。檢測限僅作為定性鑒別的依據，沒有定量意義。常用的方法如下：
（1）直觀法
用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。
（2）信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，確定出能被可靠地檢測出的被測物質最低濃度或量。一般以信噪比為3:1或2:1時相應濃度確定為檢測限。
（3）基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法
按照LOD=3.3δ/S公式計算，式中LOD為檢測限、δ為響應值的偏差、S為標準曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得：①測定空白值的標準偏差；②采用標準曲線的剩余標準偏差或是截距的標準偏差。以上計算方法獲得的檢測限數據須用含量相近的樣品進行驗證。附測定圖譜，說明試驗過程和檢測限結果。
5.???定量限
??? 定量限系指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測定結果應符合準確度和精密度的要求。藥物含量測定方法，應確定方法的定量限。常用的方法如下：
（1）直觀法
用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地定量測定的最低濃度和量。
（2）信噪比法
適用于能顯示基線噪音的分析方法，即將已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，確定出能被可靠地定量的被測物質的最低濃度或量，一般以信噪比為10:1時相應濃度確定為定量限。
（3）基于響應值標準偏差和標準曲線斜率法
按照LOQ=10δ/S公式計算，式中LOQ為定量限、δ為響應值的偏差、S為標準曲線的斜率。δ可以通過下列方法測得：①測定空白值的標準偏差；②采用標準曲線的剩余標準偏差或是截距的標準偏差。以上計算方法獲得的定量數據須用含量相近的樣品進行驗證。附測定圖譜，說明試驗過程和定量結果，包括準確度和精密度驗證數據。
6.???線性
??? 線性系指在設計的范圍內，線性試驗結果與試驗中被測物濃度直接呈比例關系的程度，是含量測定的基礎。線性試驗應至少包含5個不同濃度水平。以測得的響應信號與被測物濃度/含量作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。必要時，響應信號可經數學轉換后進行線性回歸計算，或采用描述濃度/含量-響應關系的非線性模型。線性數據應至少列出回歸方程、相關系數、線性圖（或其他數學模型）。
7.???范圍
??? 范圍系指分析方法能達到精密度、準確度和線性要求時的高低限濃度或量的區間。范圍根據分析方法的具體應用及其線性、準確度、精密度結果和要求確定。
選擇的方法應保證待測藥物濃度在其線性范圍內，必要時可對浸提液進行稀釋或濃縮。
8.???耐用性
耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結果不受影響的承受程度。如果測試條件要求苛刻，則應在方法中寫明，并注明可以接受變動的范圍。
9.???系統適用性
適用時，還應進行系統適用性考察。如高效液相色譜法的適用性試驗通常包括理論塔板數、分離度、靈敏度、拖尾因子、重復性等。
四、報告內容
研究報告一般包括試驗論述、試驗方案、試驗報告。其中，試驗論述應說明產品基本信息（材料組成、人體接觸途徑及接觸時間等）及藥物基本信息、試驗樣品選擇依據；浸提條件描述及其選擇依據（如適用）；測定方法來源、適用性論述或測定方法驗證報告。試驗方案應包括浸提液制備（如適用）及測試方法、數據分析方案。試驗報告應報告詳細的測試方法（包括設備及試劑來源、樣品制備步驟，必要時附圖）、測試結果、數據處理、結論及典型性圖譜等。
五、參考文獻
[2]《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》（國家藥品監督管理局通告2018年第21號）[Z].2018.
[6]ASTM F2394 - 07(2017) Standard Guide for Measuring Securement of BalloonExpandable Vascular Stent Mounted on Delivery System [S]
[7]《中國藥典》2020版 四部（國家藥典委員會）
[8]《醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第78號）[Z].2019.
[9]Guidelines for Single Laboratory Validation ofChemical Methods for Dietary Supplements and Botanicals（AOAC）
[10]Validation of Analytical Procedures：Text and Methodology Q2（ICH Harmonised Tripartite Guideline）
[11] GB/T 27417-2017《合格評定 化學分析方法確認和驗證指南》[S].
六、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心
