真實世界研究是圍繞相關科學問題，綜合運用流行病學、生物統計學、循證醫學等多學科方法技術，利用真實世界數據開展的研究。相比傳統臨床試驗，真實世界研究對納入患者病情限定更少、覆蓋人群更廣、樣本量可能較大、研究結果外推性可能較好。

近年來，真實世界研究產生的真實世界證據作為直接或輔助的臨床證據，用于支持醫療器械監管決策，成為醫療衛生領域的熱點話題。真實世界證據在體外診斷試劑（IVD）臨床評價和監管中的應用，在行業廣泛積極的探索下，展現出巨大潛力。

將真實世界證據用于器械臨床評價

真實世界證據來源于真實世界數據。真實世界數據指傳統臨床試驗以外的、從多種來源收集的各種與患者健康狀況和（或）常規診療及保健有關的數據。相較傳統臨床試驗，真實世界數據具有來源廣泛、患者多樣和還原真實應用場景等特點。真實世界研究由于其特性，常常回答的是與臨床試驗不同的臨床問題。如何更好挖掘真實世界數據價值，在遵循倫理原則、符合法規要求的基礎上，探索真實世界研究的方法、應用和邊界，是監管機構、研究者和醫藥企業等各方共同關注的焦點。

近年來，我國監管部門不斷探索將真實世界證據應用于醫療器械審批實踐。2020年3月，國家藥監局批準一款青光眼引流管上市，該產品在注冊中使用了在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區收集的臨床真實世界證據進行人種差異評價，成為我國首個通過該途徑獲批的醫療器械產品。此外，藥監部門還陸續出臺法規和指導原則，引導和規范醫療器械真實世界數據研究。2020年11月，國家藥監局發布的《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》，詳細介紹了真實世界數據的來源和質量評價、真實世界研究常見的設計類型和統計分析方法，列出了將真實世界證據用于醫療器械臨床評價的11種常見情形，包括用于支持產品注冊，作為已有證據的補充；支持適用范圍、適應癥、禁忌癥的修改；支持附條件獲批上市產品的上市后研究；作為單組試驗的外部對照等。

在法規引領下，醫療器械真實世界研究方法和應用探索方興未艾，但真實世界數據在體外診斷試劑監管領域的應用和探索仍需加強。雖然《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則（試行）》明確，醫療器械包括體外診斷試劑，但由于體外診斷試劑臨床試驗要求的特殊性，如何開展與之相適應的真實世界研究仍有待進一步探索。

FDA依據真實世界證據決策案例

近年來，美國食品藥品管理局（FDA）依據真實世界證據批準部分體外診斷試劑上市，相關案例值得關注。

利用生物樣本庫和醫療記錄進行新生兒罕見病篩查產品的有效性評價

FDA于2014年批準EnLite Neonatal TREC Kit上市。該產品使用干血斑標本，半定量檢測T細胞受體重排刪除環DNA（TREC），用于新生兒嚴重聯合免疫缺陷病（SCID）的篩查。由于該病發病率低，EnLite Neonatal TREC Kit通過真實世界研究開展有效性評價，并作為關鍵證據支持FDA上市批準。

該研究為觀察性研究，與真實世界醫療記錄隨訪的臨床結局比較，評價考核試劑的靈敏度、特異度。研究在丹麥史坦頓血清研究所開展，新生兒篩查樣本來源于丹麥生物樣本庫，同時回顧性納入來自美國的17例陽性樣本；通過丹麥醫療記錄進行12個月~17個月的隨訪。

在真實世界中開展干預性研究進行新生兒疾病篩查產品的有效性評價

FDA于2017年批準SEEKER系統（儀器+試劑）上市。該產品使用干血斑標本，定量檢測4種酶活性，用于4種溶酶體貯積癥的新生兒篩查。SEEKER系統的有效性驗證完全依托真實世界篩查過程開展，屬于真實世界研究設計類型之一的實用性臨床試驗。

該研究為干預性研究，嵌入真實世界的新生兒篩查流程，與真實世界篩查所得到的臨床結局進行比較，評價考核產品的靈敏度、特異度，同時獲得考核產品真實世界場景應用的魯棒性，以及相關疾病的發病率。研究在美國密蘇里州公共衛生實驗室開展，實驗室收到的所有新生兒篩查樣本均為此研究樣本來源。

公共數據庫用于遺傳病輔助診斷及攜帶者篩查產品的有效性評價

FDA于2013年批準Illumina MiSeqDx Cystic Fibrosis Clinical Sequencing Assay（K132750）和Illumina MiSeqDx Cystic Fibrosis 139-Variant Assay（K124006）上市。產品采用外周血樣本，檢測囊性纖維化跨膜轉導調節因子（CFTR）基因變異，K132750用于囊性纖維化（CF）的輔助診斷，K124006用于育齡成人的攜帶者篩查、新生兒和兒童的確診性檢測、疑似患者的初步檢測輔助診斷。

囊性纖維化發病率低、突變位點多，開展臨床試驗異常困難。FDA批準上市的兩款囊性纖維化檢測產品并未開展臨床有效性驗證試驗，CFTR2公共數據庫為變異致病性確定的有效科學證據來源，根據數據庫計算的臨床靈敏度和特異度，是FDA批準上述產品上市的唯一臨床有效性證據。

本案例凸顯了高質量的公共數據庫在罕見病、多位點檢測產品臨床有效性評價中的價值。但需要指出的是，FDA要求公共數據庫對于位點致病性的定義標準要公開、透明、可溯源，檢測產品的結果解讀需要經認證的臨床分子遺傳學家或同等人員解釋，并應與其他可用信息（包括臨床癥狀、其他診斷檢測和家族史）一起使用。上述兩款產品均不適用于獨立診斷、胎兒或胚胎植入前檢測以及新生兒篩查。

真實世界研究在IVD領域的應用場景

真實世界研究在體外診斷試劑評價的多個場景下都可能帶來顯著價值，包括但不限于臨床結局研究等執行困難的情形、加快罕見病診斷試劑上市、臨床上需要隨訪以確定疾病狀態、臨床有效性證據更新較快的情形等。真實世界研究用于支持監管決策必須以合法合規為前提，需重點關注數據相關性和可靠性，嚴格進行質量控制，確定研究方案和數據采集計劃，保障數據真實性和完整性，并主要探索其作為臨床試驗補充證據的價值。

罕見病診斷試劑的臨床評價

罕見病由于發病率低，相關產品臨床試驗過程中難以獲得足夠的病例數量，臨床試驗存在困難，生產企業對該類產品的研發、生產和注冊申報缺乏積極性。2018年10月，國家藥監局發布《用于罕見病防治醫療器械注冊審查指導原則》，該指導原則旨在規范注冊申請人及審查人員對用于罕見病防治醫療器械產品的注冊申報和審評審批，以患者受益為中心，科學解決用于罕見病防治醫療器械的臨床評價難點，以附條件批準方式促進該類產品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。真實世界數據對于罕見病診斷試劑的上市前評價，以及附條件獲批上市產品的上市后研究都可以發揮作用。從生物樣本庫或大型專科醫院、相關研究機構獲得罕見病陽性病例樣本，可以更充分地評價產品的檢測性能。

疾病輔助診斷試劑的預期用途增項研究

某已獲批上市體外診斷試劑產品，其獲批預期用途為針對某疾病疑似人群的輔助診斷。在臨床常規實踐中，該產品檢測為陽性的人群需轉診臨床參考標準進行確認，確認患該病的人群將接受治療，排除的人群則后續進行隨訪；該產品檢測為陰性的人群不經轉診，直接進入隨訪流程。

如上述疾病輔助診斷試劑變更增項預期用途為風險評估和（或）預后的適用人群，可利用上述真實隨訪數據，對風險評估和預后的適用人群進行臨床評價。他們都是在基線時沒有患該疾病的人群（檢測陰性組可通過該產品輔助診斷用途臨床試驗中的特異度指標，計算得到其中真正沒有該疾病的人數），經過一段時間的隨訪，通過比較基線時檢測結果陽性但是沒有患該疾病的人群和基線時檢測結果為陰性的人群在最終發病率上的差異，評價該產品用于風險評估/疾病預后的有效性。

深度學習診斷模型的性能補充研究

隨著深度學習在診斷領域的發展和應用，基于多個指標聯合檢測的算法顯現出更優的臨床性能，成為產品開發的熱點。臨床上經常同時進行多個標志物的檢測，以確認一種疾病的狀態。例如，為評估胃癌的風險，可能同時檢測胃蛋白酶原、胃泌素17和幽門螺桿菌抗體等指標；為診斷卵巢癌，可能同時檢測糖類抗原CA125和人附睪蛋白4。在這類產品的開發上，如果產品包含的各單項指標都是臨床常用的指標，在滿足算法訓練方案設計要求的前提下，探索部分研究可以采用真實世界數據進行算法的訓練和臨床驗證。申辦者可以選擇若干家已開展相關指標檢測的臨床單位，收集一定符合要求的病例數的各指標檢測結果，用于不同數據集，對診斷模型進行補充驗證。

病原宏基因組高通量測序等復雜新技術產品的評價

近年來，隨著生物檢測技術的不斷創新以及個體化醫療和精準醫療臨床需求的逐漸增加，生物醫藥行業新技術、新成果從研發向臨床應用的快速轉化落地需求迫切。如病原宏基因組高通量測序檢測試劑，可檢測并分析不同臨床來源樣本中細菌、真菌、病毒、寄生蟲等已知及未知的病原體，特別是未知新發病原體，對不明原因發熱、重癥監護病房（ICU）的急危重癥患者等具有顯著臨床意義。但宏基因組高通量測序檢測試劑由于其可檢測病原體數量較多，難以找到全部真實臨床樣本進行分析性能及臨床評價。可借鑒美國FDA應用真實世界證據審評的經驗，對復雜的新技術新產品，探索采用真實臨床樣本和數據庫信息聯合進行臨床前研究，采用注冊臨床試驗結合真實世界數據驗證方式進行臨床研究綜合評價。

真實世界研究的根本是真實世界數據。就體外診斷試劑而言，可提供有價值數據的來源廣泛，如醫院信息系統數據、登記研究數據、組學數據等。解決數據互聯互通、數據庫共建共享問題，保證數據正確使用和全面評價，是體外診斷試劑真實世界研究長遠發展的基礎。體外診斷試劑臨床評價有其特點和需求，把握這些特點和需求有助于更好地應用真實世界數據，產生真實世界證據。同時，真實世界研究也有其自身規律，利用好這些規律可以更好開展研究，推動研究成果更快轉化為監管決策依據，讓體外診斷行業、監管機構、臨床機構和患者受益。