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賽諾菲領(lǐng)先,恒瑞、百濟、羅氏、默克布局,“類器官”成為全球研發(fā)必爭之地!

日期:2022-08-10
類器官,顧名思義是人體真實器官及生理系統(tǒng)的模擬,作為干細胞研究的重要成果之一,對于臨床精準(zhǔn)醫(yī)療(為患者制定個體化治療方案)臨床前藥物研發(fā)等有著非凡價值;因此也成為TOP藥企必須拿下的據(jù)點。
而在這一輝瑞、艾伯維、強生、羅氏、默沙東、諾華、BMS、賽諾菲、GSK、阿斯利康、武田制藥等全球TOP20藥企都在爭相布局的未來領(lǐng)域,已經(jīng)有企業(yè)拔得頭籌。
近日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥(NCT04658472)進入臨床試驗。這一里程碑事件,意味著“類器官芯片”實驗首次取代了傳統(tǒng)動物實驗,并且正式被官方認可
  • 這項新藥實驗由賽諾菲和類器官芯片公司Hesperos合作進行,用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病,而在此之前,由于缺乏理想的動物模型,無法針對這些疾病開展研究。
至此,賽諾菲后來居上,雖不是第一個布局,但在“類器官”實踐領(lǐng)域超前全場。
如果該項目進展順利,或?qū)氐最嵏才R床開發(fā)的種種限制,改變?nèi)蛩幬镅邪l(fā)的游戲規(guī)則。


*“類器官芯片”是一種結(jié)合了類器官和器官芯片技術(shù)優(yōu)勢,含有人類活體細胞,可以與人體多器官產(chǎn)生相同生理和代謝聯(lián)動反應(yīng)的生物芯片系統(tǒng)

?1?

為什么美國、歐盟將“類器官芯片”技術(shù)

提升到國家戰(zhàn)略高度?


全球有超過7000種罕見病沒有治療方法,其中只有約400種正在進行研究,很大原因就是缺乏模擬這些疾病的動物模型,腫瘤、心血管等重大疾病也面臨相同困局。
如果說有一項技術(shù)有望將新藥研發(fā)帶入“低風(fēng)險、低投入、高回報”時代,那么“類器官芯片”或?qū)⑹瞧渲兄弧?/span>

從“類器官”到“類器官芯片”

1907年,44歲的貝克羅萊那大學(xué)教授威爾遜發(fā)現(xiàn),通過機械分離的海綿細胞可重新聚集并自組成為新的具有正常功能的海綿有機體,其研究結(jié)果于1910年發(fā)表,成為最早“類器官”的概念雛形
此后,隨著干細胞技術(shù)的飛速發(fā)展為類器官研究帶來關(guān)鍵契。2009年,荷蘭科學(xué)家Hans Clevers團隊成功將Lgr5+腸道干細胞在體外培養(yǎng)成具有隱窩狀和絨毛狀上皮區(qū)域的三維結(jié)構(gòu),誕生首個小腸類器官。
從2009年至今,3D類器官培養(yǎng)技術(shù)已成功培養(yǎng)出大部分具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類組織器官,包括:腎、肝、肺、腸、腦、心臟、前列腺、胰腺、視網(wǎng)膜等。并被《科學(xué)》雜志評為年度10大科學(xué)技術(shù)之一。
于此同時,另一項基于微流控技術(shù)的器官芯片技術(shù),開始在芯片上研究復(fù)雜的細胞行為,構(gòu)建三維人體器官。

器官芯片

類器官(Organoid)具有高仿真性,與人體器官有高度相似的組織學(xué)特征和功能;
器官芯片(Organ-on-a-Chip)在建模的可控性和標(biāo)準(zhǔn)化上具有優(yōu)勢,且可實現(xiàn)更復(fù)雜模型的構(gòu)建。
然而,他們都是由單一種類細胞構(gòu)建的模型,對于生物學(xué)的系統(tǒng)仿生程度依然不夠
2019年,Science雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。
類器官芯片(Organoids-on-chips)整合了類器官和器官芯片技術(shù)路線的優(yōu)勢;在芯片上構(gòu)建起器官生理微系統(tǒng),再現(xiàn)相互依賴的器官功能,從而預(yù)測人體對藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)。說明已幾乎是模擬完整的人體,而不是單個器官。

類器官芯片模擬人體生理微系統(tǒng)

“低風(fēng)險、低投入”的新藥研發(fā)?美國、歐盟出臺扶持計劃

據(jù)統(tǒng)計,2021年開發(fā)一款新藥的平均成本降至近七年最低,仍高達約20億美元。此外,進入臨床開發(fā)階段的新藥失敗率仍近90%
以上痛點,主要由于動物模型不足動物模型并不能準(zhǔn)確預(yù)測人體反應(yīng)
“類器官芯片”因為是直接利用人類組織構(gòu)建,且可定制化為疾病建模;因此可以在臨床實驗前更充分的進行效價評估,將不合適的藥物排除,從而提升藥物研發(fā)成功率,降低后期藥物開發(fā)成本且不傷害動物。此外,類器官芯片疊加AI技術(shù)的融合也將使藥物篩選更高效、精準(zhǔn)。
基于以上原因,2011年美國NIH、FDA和美國國防部牽頭推出“微生理系統(tǒng)” 計劃(MPS 計劃),首次把類器官芯片技術(shù)上升到國家戰(zhàn)略層面
與此同時,歐盟也看好類器官芯片技術(shù)在新藥研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療、AI制藥領(lǐng)域的發(fā)展前景,由其資助的大型研發(fā)聯(lián)盟(imSAVAR)目標(biāo)之一就是與大型藥企合作開發(fā)器官芯片模型。
然而此后十年間,類器官芯片大多處于實驗室研究階段,真正在藥物研發(fā)上的臨床應(yīng)用比較少。原因除了其技術(shù)壁壘高、涉及多學(xué)科交叉外,最大的“阻礙”仍在于缺乏法規(guī)的認可;如今這一“阻礙”已被清除

?2?

全球市場:TOP20藥企均已直接入場

目前全球類器官芯片市場商業(yè)化主要來源于兩方面:設(shè)備銷售測試服務(wù);年復(fù)合增長率29%左右;美國市場占比最大約41%,歐洲約38%。
作為新藥研發(fā)的重要助力,類器官芯片公司的下游客戶主要包括CRO藥企

類器官芯片企業(yè)主要商業(yè)模式

類器官鼻祖Hans Clevers團隊成立的HubrechtOrganoid Technology(HUB)是全球首個類器官研發(fā)中心,而HUB通過技術(shù)授權(quán)也助力了Epistem、Cellesce、Crown Biosciences、STEMCELL Technologies等第一批類器官公司涌現(xiàn)。
此外,高校研究院成立的技術(shù)公司也是這一類器官芯片公司的主力,例如哈佛大學(xué)Wyss生物工程學(xué)院2013年成立的生物技術(shù)公司Emulate。
此前類器官芯片企業(yè)大多通過向CRO出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。2015年以后,越來越多的藥企通過購買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場,成為這一領(lǐng)域的另一股力量
  • 2015年,強生購買Emulate公司的血栓芯片,用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。
  • 2016年,默克、Seres Therapeutics等購買Emulate公司類器官芯片用于新藥研發(fā)測試。
  • 2018年,阿斯利康與Emulate公司達成協(xié)議,將其類器官芯片技術(shù)結(jié)合到阿斯利康的IMED藥物安全實驗室中;阿斯利康也是首家將類器官芯片技術(shù)整合進內(nèi)部實驗室的TOP藥企
  • 2018年5月,輝瑞與HUB合作開發(fā)人類腸道類器官平臺,用來研究克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。
  • 2018年9月,由輝瑞領(lǐng)投的神經(jīng)治療初創(chuàng)公司System1 Biosciences獲2500萬美元A輪融資,其自研大腦類器官,用于研發(fā)神經(jīng)治療新方法。
  • 2021年,賽諾菲與Hesperos合作,共同進行NCT04658472臨床前研究。
  • 2022年1月,百時美施貴寶與Prellis 達成合作,基于其人體淋巴結(jié)類器官平臺創(chuàng)建針對人類蛋白質(zhì)的高親和力人類抗體。
  • 2022年3月,賽諾菲與Prellis達成合作,利用其平臺在體外重建免疫反應(yīng)以提供具有顯著遺傳多樣性的抗體。
此外,由艾伯維、默克、諾華等20余家TOP藥企共同成立非營利組織IQ聯(lián)盟(Innovationand Quality Consortium),致力于推動類器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用,以加速藥物研發(fā)進程。目前已針對肝臟、腎臟、肺等模型發(fā)表一系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

IQ聯(lián)盟成員藥企

?3?

中國市場:恒瑞、百濟;羅氏、默克已領(lǐng)先布局

從2021年起,中國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進類器官芯片技術(shù)的發(fā)展。
  • 2021年1月28日,科技部下發(fā)《關(guān)于對“十四五”國家重點研發(fā)計劃6個重點專項2021年度項目申報指南征求意見的通知》,把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃中首批啟動重點專項任務(wù)。
  • 2021年11月,中國CDE首次將類器官列入基因治療及細胞治療的驗證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究。
  • 2022年7月,中國首個類器官指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的專家共識面世。
中國類器官芯片發(fā)展雖然比美國完了約十年,但是進步速度飛快。
中國科研積累的提升加速相關(guān)產(chǎn)業(yè)化進程。
2009-2019,在類器官技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域來自于中國的發(fā)表文獻占8%,位于全球第6;到2020年,來自中國的發(fā)表文獻已達14%,僅次于美國,位于全球第2。
中國資本市場開始關(guān)注類器官企業(yè)。
從2019年開始,中國類器官企業(yè)開始贏得資本關(guān)注,紛紛完成天使輪融資,2021年完成A輪融資,
  • 創(chuàng)芯國際完成近億元A輪融資,由趣道資產(chǎn)領(lǐng)投;
  • 丹望醫(yī)療完成1.2億元A輪融資,由國方資本領(lǐng)投,德聯(lián)資本、昆侖資本跟投,并且類器官“鼻祖”Hans Clevers以聯(lián)合創(chuàng)始人和首席顧問科學(xué)家身份加盟;
  • 大橡科技完成數(shù)千萬元的A輪融資,由鼎暉VGC(鼎暉創(chuàng)新與成長基金)領(lǐng)投,奇績創(chuàng)壇跟投,老股東藥明康德、復(fù)容投資及久友資本繼續(xù)跟投;
從藥企來看,中國研發(fā)“一哥”和曾經(jīng)的研發(fā)“一哥”都已布局類器官相關(guān)領(lǐng)域。
  • 百濟神州是IQ聯(lián)盟里唯一的中國藥企,2021年12月,其與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議,共同建立類器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。
  • 恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門,建立了體外類器官培養(yǎng)(organoid culture),可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究;
跨國藥企也將中國創(chuàng)新中心項目拓展至“類器官”相關(guān)領(lǐng)域。
  • 2020年,默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新“類器官”平臺。
  • 羅氏中國藥物科學(xué)部門的重點項目之一是將人體模型系統(tǒng)(類器官和微生理系統(tǒng))應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品管線中。


隨著FDA此次里程碑式獲批,未來中國NMPA或也將實現(xiàn)以“類器官芯片”數(shù)據(jù)獲批新藥臨床試驗。第一個獲批的企業(yè)會是誰?
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