作者：劉鳳林1 柴謙1 郭金雙1,2 張云娟1 楊陽1 董丹丹1 陳洪忠1
單位：1 山東省食品藥品審評查驗中心 （山東 濟南 250000）
? ? ? ? 2 中國科學院福建物質結構研究所結構化學國家重點實驗室 （福建 福州 350002）
內容提要：藥械組合產品具有特殊性，如何建立質量管理體系，如何對質量管理體系進行有效監管是個值得探討的問題。該文對國內外體系監管現狀分析藥械組合產品質量管理體系建設及監管中存在的問題，給出相關意見建議，以期為相關企業的體系建立及監管部門提供參考。
? ????近年來，隨著科學技術的發展，具有創新性的藥械組合產品大量出現，成為醫療領域的一個新的關注熱點。藥械組合產品是由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的醫療產品。根據產品的主要作用機制確定其管理屬性，分為以藥品作用為主的和以醫療器械作用為主的藥械組合產品[1]。藥械組合產品不同于傳統的藥品或者醫療器械產品。組合產品并不是簡單的藥物和醫療器械的疊加，生產和使用方面具有個性化、創新性、復雜性和特殊性，其帶來的風險也是監管過程中面臨的巨大挑戰。面對不斷涌現的藥械組合產品，企業如何根據產品特點制定質量管理體系以保證持續穩定的生產出合格的產品，監管部門如何制定合理的質量管理規范及相關的監管體系，確保產品全生命周期的安全、有效和質量可控，成為亟待解決的問題。
從國際上看，美國、歐盟、日本等對于藥械組合產品監管及相關法規較成熟。在質量管理規范建設方面，美國食品藥品監管局（Food and Drug Administration，FDA）設立了負責組合產品分類界定、主審中心分配、政策法規制定的部門- 組合醫療產品辦公室（0ffice of Combination Products，OCP）。針對組合產品的生產質量管理，OCP出臺了《組合產品的現行良好生產規范》，形成了較為完善的組合產品生產質量管理規范。并提出簡化的規范架構，組合產品受其組成部分所使用的動態藥品生產管理規范（Current Good Manufacture Practices，CGMP）要求的約束[2,3]。日本規定不同類別的產品參照不同的標準，藥品類需要遵從藥品生產管理規范（Current Good Manufacture Practices，GMP），醫療器械類與細胞組織工程學類產品需要遵守醫療器械與體外診斷藥品生產管理和質量控制標準條例（Quality Management System，QMS）。加拿大衛生部要求組合產品的主要成分和輔助成分均應符合藥品和醫療器械相關管理條例規定的安全性、有效性和質量標準。歐盟要求藥械組合產品的上市需要獲得CE認證，即“符合歐洲要求”[4,5]。
在我國，藥械組合產品的發展總體上處于起步階段，相關的法規和監管體系也處于逐步完善的過程。2021 年出臺的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（2021年第52號）明確了產品的定義、管理類別、管理屬性界定方法、注冊申報方向、審評模式等內容。與《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》（原國家食品藥品監督管理局通告2009 年第16 號）相比，主要的調整有以下方面：① 52 號通告調整了上市證明有關要求，對于藥械組合產品中所含藥品或者醫療器械未單獨獲我國或生產國（地區）批準上市銷售的，申報藥械組合產品注冊時不需提供所含藥品或者醫療器械的上市銷售證明文件，這一調整解除了16 號文對于進口原材料需提供相關的已上市證明的規定，更加符合藥械組合產品的實際情況，也解決了很多藥械組合產品中藥品部分無法獨立上市取證的“卡頸”問題，激發了產品研發活力。②明確了藥械組合產品屬性界定的程序，界定流程、工作時限、屬性界定申請資料要求等，使藥械組合產品上市的第一步更加明確。③明確了具有藥理活性成分與醫療器械組合的產品也應視為符合藥械組合產品定義。這一規定類似于FDA的組合產品中的生物制品與醫療器械組合的情形[6]。2022年1月11 號國家藥監局發布了《以醫療器械作用為主的藥械組合產品注冊審查指導原則》和《以醫療器械作用為主的藥械組合產品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》，從注冊申報和產品研究的角度為藥械組合醫療器械產品的注冊工作和監督管理工作提供了指導。但中國藥品監督管理部門尚未發布過關于藥械組合產品生產企業在質量管理體系建設和監管方面的指導性文件。
2.藥械組合產品生產質量管理體系建立及監管中面臨的主要問題
藥械組合產品一般具有風險高、技術復雜的特點。產品實現的過程中，并不是藥物與醫療器械簡單的疊加，由于藥品與醫療器械監管模式不同，藥械組合產品管理屬性界定明確了具體產品的管理類別。目前我國在組合產品適用生產質量管理規范及企業體系建設方面的指導性文件正在制定之中。在體系建設及監管方面，企業應根據產品特點、風險程度、管理類別、產品分類等，兼顧藥品和器械的相關要求，建立能夠保障產品安全有效的質量管理體系。下面對幾種質量管理體系的建立及監管模式進行討論：
生產企業的一種體系建立方式為：按照管理屬性界定的管理類別，生產藥械組合產品的企業應建立與管理類別相一致的質量管理體系，即按照醫療器械管理的和按照藥品管理的藥械組合產品分別按照醫療器械和藥品的規范及相應的附錄建立生產質量管理體系。這種情況下體系的建立及運行比較簡單，企業應遵守的法規體系也相對明確。相對應的監管工作也比較容易開展，由產品類別對應的部門負責相關的監管工作。
但這種“一刀切”的方式沒有充分考慮組合產品的特殊性。可能會存在作為藥品管理的組合產品的醫療器械部分和作為醫療器械管理的藥物部分的生產操作過程不適用現有的藥品或醫療器械生產質量管理規范的要求，致使產品實現中的風險不可控。比如以醫療器械作用為主的組合產品，藥品部分可能需要經過特殊的生產醫療器械創新網使之與器械結合，以及結合后的相關操作可能對產品的安全性和有效性具有較大的影響，那么這部分的操作是否應該按照藥品生產質量管理規范的要求來完成呢？這是一個值得探討的問題。另一方面，對體系檢查員和監管人員提出了較高的要求，需要檢查員和監管人員同時具有醫療器械和藥品的基礎知識，對產品實現過程中的風險點有敏銳的洞察力，檢查員和監管隊伍的建設是一個重要的問題。
另外一種體系建立的方式是藥械組合產品的兩個組成部分分別適用相關法律、法規及規范。比如，體系運行中，藥品部分要遵循中華人民共和國藥品藥品生產質量管理規范、而醫療器械部分要遵循醫療器械生產質量管理規范及相應的附錄。這種情況下體系的建立和運行相對來說比較復雜，并且不同的企業和產品具有個性化，需要監管部門有明確的職責分工和順暢的協調溝通機制。
但產品實現的過程并不是簡單的藥物生產加工和醫療器械生產加工完全割裂的兩部分，在哪個過程或工藝應該符合哪個規范也沒有相關的法規文件作為指導，不同的產品也具有特殊性，個性化的體系設置，給監管和檢查也帶來不便。藥品部門和醫療器械部分對應的監管部門的權限分工、監管體系的建立及溝通機制的運行是很大的挑戰，對有限的監管資源也是一個負擔。這種方式會將產品割裂為兩部分，如何在一個體系中融合兩個規范的要求，是對企業的一個考驗。怎么對這種方式下企業建立的質量管理體系進行檢查和監管，對于監管部門也是一個難以完成的挑戰。
山東省曾嘗試對藥械組合產品的現場檢查采用藥品和醫療器械分組檢查的方式開展，藥品檢查組針對藥品部分開展，器械檢查組針對器械部分開展。檢查的組織和開展形式檢查結果的判定、與企業所建立體系的適用程度、以及檢查工作多個檢查組或者檢查部門的協調工作，都經歷了很多的波折，耗費了很大的精力和資源。
3.藥械組合產品監管和規范建設的意見建議[7-9]
52 號文規定了藥械組合產品的管理屬性界定的部門、程序等，明確了應該怎么樣去分類界定，但界定的標準和原則尚不明確。尤其對于難以判定首要作用的組合產品，應統一評判尺度，避免同類產品出現不同的界定結果，造成生產企業和消費者的疑惑以及監管局面的混亂。監管部門需要進一步研究和分析藥械組合產品分類界定標準和原則，制定出更加科學合理統一的評定細則，從而使屬性界定工作有規可循、有款可依。
3.2 搭建相關的法規政策體系，出臺相應的規范或附錄和相關的法規文件
藥械組合產品具有個性化、特殊性等特點，建議出臺相應的規范或附錄，以保證產品的安全有效及風險可控，企業的可操作性。可以參考借鑒國際上比較成熟的監管體系，在管理屬性界定的基礎上，針對不同的產品，對以藥品作用為主的醫療器械部分和以醫療器械為主的藥品部分針對對應的醫療器械和藥品的生產質量管理規范進行適用性識別。根據產品特點，出臺相關的法規和規范性文件，制定組合產品在產品實現和監管檢查中的重點關注點，制定組合產品的技術審查指導原則。明確藥械組合產品的規范要求、檢查要點、評判方法和標準、檢查部門等。為企業構建質量管理體系框架和產品注冊上市提供參考和依據。也為監管及檢查部門提供指導，以使其可以客觀公正的評價藥械組合產品的生產質量管理體系。
構建藥械組合產品生產企業與監管部門之間的溝通協調機制，藥械組合具有特殊性，不同企業生產的同品種產品在原材料、生產工藝過程等方面可能存在較大差異，產品實現的風險點較多且不容易把控。生產企業與監管部門之間順暢的溝通交流，可以使企業在產品注冊和產品實現的過程中及時與監管部門溝通，少走彎路，更好地把控產品風險點。
構建藥械組合產品所涉及的檢查及監管部門之間的溝通協調機制，為檢查及監管提供暢通的溝通渠道，可以參考美國設立相關的組合產品辦公室，負責確定組合產品的審評、檢查機構及溝通協調，使藥械組合產品的監管和檢查可以有效順暢開展。
3.4 建議加強藥械組合產品監管和檢查隊伍建設
藥械組合產品具有跨學科廣、專業性強等特點。對于不同的產品組成，藥品和器械部分應符合的法規要求不同。但作為一個獨立的產品，需要從整體產品出發考慮產品風險點及監管重點，對監管及體系檢查人員提出了很高的要求。應組建具有藥品和醫療器械雙重基礎知識的專業監管和檢查隊伍。應對監管人員進行藥品和醫療器械相關專業知識及法規體系的培訓，使其掌握相關的專業知識和法規要求。以適用藥械組合產品的發展，減少監管和檢查成本。
藥械組合產品日益增多，由于其復雜性和特殊性，企業生產質量管理體系的建立及監管部門質量監管模式的形成，需要以產品為一個整體，全面思考產品實現過程中的風險點，以控制產品的風險為出發點，結合我國現有法規要求，借鑒國外先進監管經驗。合理的體系架構和監管模式，是藥械組合產品安全有效的基本保障。
