為規(guī)范醫(yī)療器械的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則》等27項(xiàng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（附件），現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

2022年9月9日

附件：

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定（Fungus（1-3）-β-D-glucan）試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員適用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)、國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于以分光光度法體外定量測定人血清、血漿樣本中真菌（1-3）-β-D葡聚糖濃度的試劑盒。
本指導(dǎo)原則不適用于：
1.擬用于單獨(dú)銷售的真菌（1-3）-β-D葡聚糖校準(zhǔn)品和真菌（1-3）-β-D葡聚糖質(zhì)控品；
2.化學(xué)發(fā)光等免疫法的真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑。
3.定性檢測試劑可參照本指導(dǎo)原則中的適用部分。
二、注冊審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求提交申請表、術(shù)語縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄、符合性聲明以及其它相關(guān)信息。
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如顯色法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。
2.分類依據(jù)
根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。
3.注冊單元?jiǎng)澐?br> 真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑合并申請注冊，也可以單獨(dú)申請注冊。
（二）綜述資料
應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求提交概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史等資料。其中，需注意以下內(nèi)容：
1.預(yù)期用途
真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑用于體外定量測定人血清、血漿樣本中真菌（1-3）-β-D葡聚糖濃度，臨床上主要用于深部真菌感染的輔助診斷。
2.預(yù)期使用環(huán)境
應(yīng)明確該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點(diǎn)，應(yīng)說明對溫度、濕度等要求。
3.臨床適應(yīng)證
葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁，真菌（1-3）-β-D葡聚糖占真菌細(xì)胞壁成分的50%以上，是真菌細(xì)胞壁上的特有成分。真菌進(jìn)入人體血液或深部組織后，經(jīng)吞噬細(xì)胞的吞噬、消化等處理，真菌（1-3）-β-D葡聚糖可從細(xì)胞壁釋放，使血液及其他體液中含量增高；而在淺部真菌感染時(shí)，真菌（1-3）-β-D葡聚糖未被釋放，故其在體液中的含量不增高，因此真菌（1-3）-β-D葡聚糖可以作為侵襲性真菌感染的早期診斷指標(biāo)。可用于念珠菌血癥（白色念珠菌、克柔念珠菌及熱帶念珠菌等）、肺孢子菌、鐮刀菌、組織胞漿菌、毛孢子菌等真菌感染的輔助診斷、療效監(jiān)測及預(yù)后判斷。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料
該類產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)至少應(yīng)考慮下述主要危害，注冊申請人還應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)確定其他危害。
研發(fā)過程中的錯(cuò)誤包括：未作適用機(jī)型驗(yàn)證，未針對特定的樣本類型驗(yàn)證；性能特征失效包括：精密度失效，準(zhǔn)確度失效，非特異性，穩(wěn)定性失效，測量范圍失效，校準(zhǔn)失效；可能的生產(chǎn)錯(cuò)誤包括：配方錯(cuò)誤，采購的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能，原材料儲(chǔ)存條件不正確，使用了過期的原材料，反應(yīng)體系不正確，試劑與包裝材料不相容，生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過程組分、標(biāo)簽、說明書等漏裝或誤裝；可能的使用錯(cuò)誤包括：成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說明書設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。
2.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
2.1產(chǎn)品技術(shù)要求
顯色法產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1729《真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑盒》的要求，濁度法產(chǎn)品技術(shù)要求可參照執(zhí)行。性能指標(biāo)應(yīng)至少包括外觀、裝量、準(zhǔn)確度、線性、空白限、檢出限、重復(fù)性、批內(nèi)瓶間差（如適用）、批間差、分析特異性。
如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述，應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性。如有新版強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，應(yīng)參照執(zhí)行。
2.2檢驗(yàn)報(bào)告
應(yīng)按相關(guān)法規(guī)要求提交檢驗(yàn)報(bào)告，如有國家標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)采用國家標(biāo)準(zhǔn)品。
3.分析性能評估資料
申請人應(yīng)當(dāng)提交3批產(chǎn)品的分析性能評估資料，主要原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認(rèn)后，在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定的體外診斷試劑產(chǎn)品，方可進(jìn)行性能評估，用于注冊申報(bào)。
對于每項(xiàng)分析性能的評估都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（品牌、規(guī)格、批號(hào)等）、臨床樣本來源等。
如試劑用于不同適用機(jī)型，需要在不同機(jī)型上分別進(jìn)行性能評估。但并不意味著，每個(gè)適用機(jī)型均采用相同的性能評估試驗(yàn)方案，對于某些性能，可采用主機(jī)型進(jìn)行充分的性能研究，其他機(jī)型采用驗(yàn)證的試驗(yàn)方案進(jìn)行，具體要求見分析性能評估的項(xiàng)目具體要求。但對于主機(jī)型的判斷，應(yīng)有充分依據(jù)。
3.1樣本穩(wěn)定性
申請人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)和運(yùn)輸條件(如涉及）等。
樣本穩(wěn)定性應(yīng)考慮在不同儲(chǔ)存條件（室溫保存、冷藏和冷凍）下對不同類型樣本進(jìn)行有效期驗(yàn)證，建議申請人選擇合理溫度范圍/溫度點(diǎn)，每間隔一定的時(shí)間段對儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)樣本在不同溫度下儲(chǔ)存的有效期。冷凍儲(chǔ)存的樣本需考慮凍融次數(shù)對穩(wěn)定性的影響并進(jìn)行驗(yàn)證。
3.2適用的樣本類型
申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進(jìn)行適用性確認(rèn)。如果申報(bào)試劑適用樣本類型同時(shí)包括血清、血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行對比試驗(yàn)研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（應(yīng)包含參考值以及低值濃度樣本）的檢測結(jié)果，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以驗(yàn)證申報(bào)試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。如果選擇具有代表性的樣本類型代替其他可比的樣本類型進(jìn)行分析性能評估，應(yīng)說明原因并提供證據(jù)支持。
應(yīng)以列表形式說明各項(xiàng)分析性能評估中使用的樣本類型及其來源。
3.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值
申請人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。
如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品和校準(zhǔn)品時(shí)，校準(zhǔn)品應(yīng)當(dāng)提交完整的溯源性文件，包括溯源試驗(yàn)資料和溯源SOP文件等。應(yīng)參照GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時(shí)，應(yīng)對校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性，以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評價(jià)。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交校準(zhǔn)物質(zhì)互換性的相關(guān)研究資料。
3.4準(zhǔn)確度
對測量準(zhǔn)確度的評價(jià)依次包括：與參考物質(zhì)的相對偏差、回收試驗(yàn)等方法，申請人可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。
3.4.1相對偏差法
試劑盒測試可用于評價(jià)常規(guī)測量方法的有證參考物質(zhì)。采用至少兩個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量范圍的高、低濃度，進(jìn)行重復(fù)檢測至少3次。
注：首選國家參考物質(zhì)，如無國家參考物質(zhì)可選用國際參考物質(zhì)。
3.4.2回收試驗(yàn)
將已知標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)或被測物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。檢測至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在參考區(qū)間界值附近。每個(gè)濃度重復(fù)檢測至少3次。回收試驗(yàn)注意事項(xiàng)：
3.4.2.1所加標(biāo)準(zhǔn)溶液與陰性樣本基質(zhì)之間的體積比例應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般在陰性樣本基質(zhì)的5%以內(nèi)并且保證在加樣過程中的取樣準(zhǔn)確度；
3.4.2.2保證總濃度在方法分析測量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣本中的被測物濃度達(dá)到參考區(qū)間界值；
3.4.2.3為減少基質(zhì)效應(yīng)，盡量采用與臨床待測樣本接近的基質(zhì)。
3.5精密度
針對本類產(chǎn)品的精密度評價(jià)應(yīng)至少進(jìn)行重復(fù)性和批間差的研究。建議選擇至少2個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行精密度的研究，代表試劑測量范圍的高、低不同濃度，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫蟆?br> 3.6空白限、檢出限
申請人可參考國際或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件確定真菌（1-3）-β-D葡聚糖試劑盒的空白限、檢出限等相關(guān)信息。
3.6.1空白限：用試劑盒測試空白樣本（包括緩沖液等），重復(fù)測試20次，根據(jù)測量結(jié)果的平均值（`x）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD），計(jì)算`x＋2SD及其對應(yīng)的濃度值，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定要求。
3.6.2檢出限：檢出限的建立一般由多個(gè)低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合空白限進(jìn)行計(jì)算獲得，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法進(jìn)行計(jì)算。可參考相關(guān)要求進(jìn)行評估。
驗(yàn)證時(shí)可配制5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，當(dāng)?shù)陀谏暾埲颂峁┑目瞻紫迶?shù)值的檢測結(jié)果數(shù)量小于或等于3個(gè)，若適用時(shí)，無高于申請人提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果的數(shù)值時(shí)，即可認(rèn)為申請人預(yù)先設(shè)定檢出限符合要求，如不符合，申請人需調(diào)整預(yù)設(shè)的檢出限濃度，直至符合該條件。
3.6.3注意事項(xiàng)：空白樣本應(yīng)不含被測物，根據(jù)測定項(xiàng)目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。
3.7分析特異性
推薦參考《干擾實(shí)驗(yàn)指南》或相關(guān)國際、國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行特異性評估。
3.7.1干擾反應(yīng)
采用至少兩個(gè)被測物水平的樣本，對樣本中可疑干擾物質(zhì)采用相對較高的濃度進(jìn)行干擾篩查，干擾物濃度的分布需覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，如內(nèi)源性干擾物膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等，方法為對模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說明樣本的制備方法及干擾實(shí)驗(yàn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)濃度（結(jié)果應(yīng)量化表示，避免使用輕度、嚴(yán)重等模糊表述）。
藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進(jìn)行或選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行。
3.7.2交叉反應(yīng)
易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他物質(zhì)的驗(yàn)證情況，制備臨床可見高濃度水平的內(nèi)毒素、革蘭陰性菌脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、革蘭陽性菌脂多糖作為干擾物質(zhì)，加入干擾物質(zhì)前后的檢測濃度差值的絕對值應(yīng)不超過空白限。同時(shí)考慮酵母甘露聚糖、半乳甘露聚糖等物質(zhì)的交叉反應(yīng)，進(jìn)行必要的分析驗(yàn)證。
3.8線性
建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床樣本相似，但不可采用含有對測定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本。理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清或血漿，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7～11個(gè)濃度水平（建議采用梯度稀釋）。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。
驗(yàn)證線性范圍時(shí)可選擇5～7個(gè)濃度水平的混合人血清或血漿。所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個(gè)預(yù)期測定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評價(jià)濃度，如最小測定濃度或線性范圍的最低限、不同的參考區(qū)間界值、最大測定濃度或線性范圍的高限等。采用申報(bào)試劑對每個(gè)濃度至少重復(fù)測試3次，計(jì)算平均值，將結(jié)果平均值和理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行線性擬合，計(jì)算線性相關(guān)系數(shù)r，線性范圍應(yīng)覆蓋[50, 500] pg/mL，在申請人宣稱的線性范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù)r應(yīng)≥0.980。
3.9生物安全性（如適用）
試劑盒如含人源性成分，至少使用經(jīng)過國家批準(zhǔn)合格的人類免疫缺陷病毒抗體診斷試劑盒、丙型肝炎病毒抗體診斷試劑盒、乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒、梅毒螺旋抗體診斷試劑盒，對該成分進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果應(yīng)均為陰性。
4.穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價(jià)》的相關(guān)要求進(jìn)行研究。主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性、溶解后凍存穩(wěn)定性（若涉及）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的試驗(yàn)方案、過程、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的穩(wěn)定性研究資料。如產(chǎn)品包含校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)提供相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。
5.參考區(qū)間確定資料
應(yīng)提交建立/驗(yàn)證參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，離群值的處理，考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
建議申請人根據(jù)臨床實(shí)際情況，參考《臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定》或其他國際國內(nèi)權(quán)威文件來確定申報(bào)試劑的參考區(qū)間。
6.其他資料
6.1主要原材料的研究資料（如需提供）
6.1.1主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料
檢測試劑所用原料的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如原料為申請人自制，則應(yīng)詳述原料的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該原料技術(shù)指標(biāo)的要求（如外觀、純度、濃度等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗(yàn)證。如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源，供應(yīng)商名稱，提交供應(yīng)商出具的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告，詳述申請人對該原料技術(shù)指標(biāo)的要求以及申請人確定該原料作為主要原材料的依據(jù)。供應(yīng)商應(yīng)相對固定。
6.1.2質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料。
6.2主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）
6.2.1主要生產(chǎn)工藝的介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定方法，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。
6.2.2反應(yīng)體系主要包括：樣本采集及處理、樣本要求，確定反應(yīng)校準(zhǔn)品、樣本和試劑的用量，反應(yīng)條件（緩沖體系、濃度、時(shí)間、溫度、波長等條件）的確認(rèn)資料及試驗(yàn)數(shù)據(jù)，校準(zhǔn)方法、質(zhì)控方法等。
6.2.3不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。
（四）臨床評價(jià)資料
該產(chǎn)品列入《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價(jià)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
以下僅對真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明。
1.【產(chǎn)品名稱】
通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑盒（顯色法）。
2.【包裝規(guī)格】
注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。
2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確單、雙試劑類型。
2.2應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。
2.3如不同包裝規(guī)格有對應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。
3.【預(yù)期用途】
應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：
3.1說明試劑盒用于體外定量測定人血清或血漿中真菌（1-3）-β-D葡聚糖的濃度，臨床上主要用于深部真菌感染的輔助診斷。同時(shí)應(yīng)明確與目的檢測物相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。
3.2真菌（1-3）-β-D葡聚糖濃度異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學(xué)解釋。
3.3作為支持性資料，申請人應(yīng)在注冊申報(bào)資料中提供有關(guān)臨床適應(yīng)證背景的文獻(xiàn)資料，并將文獻(xiàn)名稱列入說明書的參考文獻(xiàn)中。
4.【檢驗(yàn)原理】
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分詳細(xì)說明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示。
5.【主要組成成分】
應(yīng)明確以下內(nèi)容：
試劑盒包含的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度、其生物學(xué)來源、活性及其他特性。明確說明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。
試劑內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學(xué)來源外，還應(yīng)明確校準(zhǔn)品定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號(hào)，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍，如校準(zhǔn)品定值或質(zhì)控品靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的定值單或靶值單。
對于非試劑組分，如試驗(yàn)用耗材（塑料滴管、封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書、校準(zhǔn)卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
6.【儲(chǔ)存條件及有效期】
6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等影響穩(wěn)定性的條件。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。
6.2不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應(yīng)分別說明。
6.3對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。
6.4注明生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標(biāo)簽）。
注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個(gè)月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。
7.【適用儀器】
說明可適用的儀器及型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用；若不同規(guī)格適用不同機(jī)型也應(yīng)說明，且與分析性能評估資料一致。
8.【樣本要求】
重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：
8.1樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。
8.2樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲(chǔ)存樣本的添加劑要求等，應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究一致。
8.3抗干擾能力，應(yīng)與分析性能評估資料一致。
9.【檢驗(yàn)方法】
為保證試劑的正確性，應(yīng)在以下幾個(gè)方面對試驗(yàn)操作的每一步驟進(jìn)行詳細(xì)說明，包括：
9.1試劑配制：詳細(xì)說明各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的處理程序、試劑的使用方法（手工/半自動(dòng)/全自動(dòng)）、注意事項(xiàng)等。
9.2試驗(yàn)條件：如pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。待測樣品的預(yù)處理方法、試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。
9.3校準(zhǔn)程序（如需要）：校準(zhǔn)品的使用方法、步驟、注意事項(xiàng)，校準(zhǔn)有效期及需要重新校準(zhǔn)的情況。對于適用于手工/半自動(dòng)儀器的試劑（盒）產(chǎn)品，應(yīng)說明校準(zhǔn)曲線的繪制方法。
9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、質(zhì)量控制方法，對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，應(yīng)包括對每個(gè)系數(shù)及每個(gè)計(jì)算步驟的解釋，如果可能舉例說明。
10.【參考區(qū)間】
應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考值確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。
若超過線性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。
12.【檢驗(yàn)方法的局限性】
至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：
12.1某些真菌產(chǎn)生的除（1-3）-β-D葡聚糖外的其他β-葡聚糖的量可影響該分析物的血清、血漿濃度。
12.2某些健康個(gè)體可能具有較高的β-葡聚糖水平，在這種情況下，建議進(jìn)行額外的試驗(yàn)。
12.3患者試驗(yàn)的頻率將取決于真菌感染的相對風(fēng)險(xiǎn)。對于有風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦每周至少2至3次的采樣率。
12.4使用某些纖維素透析膜的血液透析患者、用某些分級血液制品（例如血清白蛋白和免疫球蛋白）治療的受試者以及暴露于某些含β-葡聚糖的外科用紗布和海綿的標(biāo)本（或受試者）中可能會(huì)出現(xiàn)假陽性結(jié)果。
13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
至少應(yīng)詳述以下性能指標(biāo)：
13.1空白限
13.2檢出限
13.3準(zhǔn)確度
13.4精密度（重復(fù)性和批間差）
13.5線性
14.【注意事項(xiàng)】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
14.1本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
14.2使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì)存在差異。
14.3如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。
14.4試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會(huì)產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。
14.5請注意，β-葡聚糖以及來自人體、衣服、容器、水和浮塵的真菌污染可能會(huì)干擾真菌(1-3)-β-D葡聚糖測定。
14.6如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。如含有人源性物質(zhì)，應(yīng)提示試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準(zhǔn)品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab和Anti-TP等項(xiàng)目的檢測，但截至目前，沒有任何一項(xiàng)檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。
14.7說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，廢棄物應(yīng)當(dāng)按當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)處置等。
14.8說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。
14.9其他有關(guān)真菌(1-3)-β-D葡聚糖檢測的注意事項(xiàng)。
（六）質(zhì)量管理體系文件
應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求及說明》的要求提交質(zhì)量管理體系文件。
三、參考文獻(xiàn)
[1]馮仁豐,《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》[M].第二版，上海科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2007年4月
[2]尚紅，王毓三，申子瑜.《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[M].第四版，人民衛(wèi)生出版社，2015年3月第1版
[3]YY/T 1729，真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定試劑盒[S].
[4]廖軍，郝飛.深部真菌感染血清真菌成分檢測方法研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊，2002，23(2):85-86.
[5]張建芳，徐修禮，樊新，等深部真菌感染患者（1,3）-β-D葡聚糖檢測的臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15(3):354-355.
[6]GB/T 191，包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志[S].
[7]YY/T 0316，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[8]YY/T 0466.1，醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求[S].
[9]CLSI EP17-A2，檢出限和定量限的建立與驗(yàn)證[S].
[10]WS/T 416，干擾實(shí)驗(yàn)指南[S].
[11]WS/T 402，臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間的制定[S].