內容提要：以中醫熏蒸治療設備為例，通過企業座談、調研、省級審評查驗中心的問卷調查，匯總研究醫療器械審評與注冊核查相銜接的現狀及問題，并提出解決建議，期望有利于提升審評人員能力，改革審評制度，促進醫療器械行業高質量發展。
關?鍵?詞：醫療器械審評 注冊核查 中醫熏蒸治療設備
醫療器械注冊管理不僅是產品上市前的入口，更是醫療器械監督管理體系的源頭，關系著公眾健康和產業發展，因此將技術審評和質量管理體系聯系起來具有重大的意義[1,2]。依據《醫療器械注冊與備案管理辦法》，醫療器械注冊是指醫療器械注冊申請人依照法定程序和要求提出醫療器械注冊申請，藥品監督管理部門依據法律法規，基于科學認知，進行安全性、有效性和質量可控性等審查，決定是否同意其申請的活動[3]。醫療器械注冊質量管理體系核查是對注冊人持續、穩定地提供符合設計要求和質量合格產品的系統核查[4]。
審評能力建設涉及諸多方面，主要包括人員和制度兩大方面，前者主要包括人員能力的建設提升，后者主要包括審評質量管理體系、審評模式、考核機制、審評與注冊核查銜接等，其中審評與注冊核查的銜接相關問題一直以來被各審評查驗機構關注，同時也是審評制度改革的著力點之一。
中醫熏蒸治療設備形式多樣，涉及多個學科，臨床應用廣泛。中醫治療設備的生產企業同樣也涉及不同規模、不同的研發實力，具有典型性，因此本課題調研過程中座談走訪了多家包括中醫熏蒸治療設備生產企業在內多家企業。本課題以查閱文獻、座談及調研為主，調研分為企業現場調研及問卷調研兩大部分，問卷調研又分為問卷企業調研、外省審評查驗中心調研。研究過程中外省審評查驗中心及企業給出了大量有價值的經驗做法及可貴建議。
1.研究過程
本課題研究過程中邀請了部分企業進行了座談，并選取較有代表性兩家中醫熏蒸儀生產企業進行現場走訪調研，此次問卷調研共收到了18 家省內企業的反饋。詳情如下。
內容主要包括審評與注冊核查銜接中存在的問題，涉及核查流程、核查內容、參與人員、審評與注冊核查脫節、企業內部的注冊與體系銜接等方面，各企業代表提出了意見以及建議。包括從流程上優化并聯程序、在合適條件下減免部分檢查、通過資料審核的方式代替現場審核，或現場審核減少部分內容等。企業同時建議審評員多參與現場核查，以加深對產品了解，提高審評質量，也可緩解審評與注冊核查脫節的問題，使得審評與核查有機統一。企業還介紹了企業內部通過加強質量管理與注冊申請部門的協作，從而加強注冊申報與質量體系的有效結合。最后，企業還提出了存在的實際困難，如注冊過程中如生產地址發生變化的情況，建議可以保留證據，提前核查。
為更廣泛地收集企業的意見，更多角度地發掘問題，本課題開展了針對生產企業的問卷調查，共收到了18 家企業回復。現將主要問題分析如下。
問題1：請問審評一般在何時發起注冊核查更加兼顧審評的質量與效率？
A. 在主審接受材料以后。
B.主審一次發補以后。
C.企業第一次補齊補正后。
D. 生產許可增加產品時一起核查。
由圖1 可見，選擇“A. 在主審接受材料以后”及“D. 生產許可增加產品時一起核查”占比最多，分別為40%及50%。說明從企業角度這兩個時期發起注冊核查更合適。“主審接受材料后發起核查”，材料審評與注冊核查為并行進行，節省了企業的時間成本；而“生產許可增加產品時一起核查”可以減少一次生產許可核查次數。此外，只有少數（5%）的企業認為串聯的審評路徑更方便高效，大多數（95%）的企業認為并聯更高效。
問題2：在注冊審評過程中，會出現哪些審評與核查脫節的問題?
收集匯總所有回答，總的來看，企業認為主要問題有：①審評員與檢查員各司其職，對于產品的認識不統一；②審評員通過檢查報告無法了解產品及產品的生產體系。為提高審評檢查質量，大部分的企業認為審評員是有必要參與部分注冊核查的，并且參與檢查方案的制定。同時企業也要求檢查人員不但要有醫療器械檢查經驗和相關專業的學歷背景還要有核查醫療器械相關類別的經驗。
通過與企業的座談、走訪企業、發放調研問卷等方式，發現企業對于審評審批制度改革持樂觀及歡迎態度，提出了不少誠懇意見。比如在法規框架內，對于不同企業的不同產品，采取更加多樣化的核查方式，提高審評檢查的效率與質量；歡迎審評員參與現場核查，以更直觀了解產品，提高審評質量；隨著法規體系的不斷更新，企業同時希望監管部門是應該針對體系核查中的免檢/ 優化檢查流程制定指導性文件，并進行細化；如注冊過程中如生產地址發生變化，建議可以保留證據的方式，或者提前核查，解決現實中存在的困難。
為學習外省審評查驗中心在審評與注冊核查銜接工作的先進經驗，本課題發起了問卷調研。通過問卷收到了很多寶貴意見及經驗做法。對于其中幾項焦點問題的答復分析如下。
問題1：在注冊審評過程中，會出現哪些審評與核查脫節的問題?
A. 審評員與檢查員各司其職，對于產品的認識不統一。
B.審評員僅關心檢查結論，致使注冊核查流于形式。
C. 審評員通過檢查報告無法了解產品及產品的生產體系。
D. 檢查員在檢查過程中缺乏對產品本身特性的關注，難以發現產品的風險點。
由圖2 可見，73%的中心認為存在“審評員與檢查員各司其職，對于產品的認識不統一”問題，64%的中心認為存在“審評員僅關心檢查結論，致使注冊核查流于形式”問題，45%的中心認為存在“審評員通過檢查報告無法了解產品及產品的生產體系”問題，91%的中心認為存在“檢查員在檢查過程中缺乏對產品本身特性的關注，難以發現產品的風險點”問題。可見審評與注冊核查的脫節問題存在已久，情況復雜，選項A與選項B兩條被選擇最多，是最常見也最難解決的問題。問題既存在于審評員方面問題，也存在檢查員方面的問題，須統籌考慮。
問題2. 審評員是否參與注冊核查？
A. 審評員參與所有注冊核查。
B.審評員參與部分核查。
C.審評員不參與核查。
D. 其他。
由圖3 可見，此項回答中，選擇A的有1 家（9%），選擇B的有6 家（54%），選擇C的有3 家（27%），選擇D的有1（9%）家。各中心情況相差很大，核查任務的發起不統一，有的是檢查科統一安排，有的是由省局適時啟動。有的中心審評員參與部分核查，但不作為檢查員身份參加，僅進行現場審評，同時了解產品體系中存在的問題及風險。有的中心審評員參與核查，但是不對應審評材料，主審人員很少參加自己審評的產品核查。
問題3：否認為本省監管部門應對醫療器械企業進行信用等級進行評定，依次作為企業免于或優化注冊核查的依據？
此項回答中選擇“是”的中心占總數的73%，選擇“否”的占27%。大部分中心支持建立信用等級評定制度，但是要有嚴密的評定方案，評定的結果科學可靠，并且建議信用等級僅作為參考，不能作為唯一決定依據。且只有部分中心建立了信用等級評定制度。
問題4. 檢查過程中是否對檢查組成員有要求？
A. 有醫療器械檢查經驗即可。
B.要有相關專業的學歷背景。
C.有核查醫療器械相關類別的經驗。
D. 有了解產品的審評人員參與。
圖4. 檢查過程中是否對檢查組成員的要求
由圖4 可見此項回答大多為多選，現狀如圖所示，選擇A、B、C、D的中心數占比分別為：36%、64%、73%、36%。可見大多數審評中心對檢查員有一定的要求，“有核查醫療器械相關類別的經驗”最重要，其次為“要有相關專業的學歷背景”。
此外，所有中心均認為監管部門有必要針對體系核查中的免檢、優化檢查流程制定指導性文件，并進行細化。但是只有部分中心已經制定相應的指導性文件或政策。
由問卷調研的情況可以看出，首先，審評與注冊核查存在脫節的問題，且原因是多樣性的，情況較復雜，因此有必要充分明確審評和檢查兩個工作的關聯性，識別其中風險，突出工作重點，避免審評員和檢查員對申報產品接收信息不對稱的風險。同時，應避免審評員和檢查員在工作中職責不分，造成工作效率低下，重復勞動的風險。其次，審評員有必要適當參與注冊核查，尤其鼓勵審評員參與部分創新或復雜產品的現場檢查，為檢查組提示產品風險的同時也增加主審人員對產品的認知和理解，較好地銜接審評與注冊核查。審評員也可在現場檢查方案中注明審評中發現的問題，結合發補意見，帶著問題進行現場檢查，并在檢查報告備注欄回復審評中需要關注的問題。再次，注冊核查存在大量重復檢查情況，即使是質量體系可以覆蓋，樣品真實性核查也需去現場，建議有規范性文件可以對此類情況進行規定，將減免核查分類分段細化，部分注冊核查可通過資料審查的形式出具核查結果通知。或部分同類產品由審評中心判定免于注冊核查。或實行企業信用評級，每年更新實時掛網，同時對于信用較好的企業可免于部分檢查。
在現行法規體系下，不論產品風險大小，一律采取現場核查的方式，固然高風險產品在上市前可以達到最準確程度的科學評價，但是對于部分風險較低、類別相近等情況的產品，卻可能會因為重復的檢查造成行政資源重復使用，企業申報周期長。
審評與注冊核查“兩張皮”，注冊核查報告僅僅作為注冊資料的一部分提交，流于形式；注冊核查過程中未對產品的特點有所區分核查重點，難以準確預判產品的風險，影響審評的科學性。
審評員與檢查員工作各自為政，難有交叉，教育背景及能力素質參差不齊，審評員不了解檢查，不了解產品的設計生產，檢查員不了解審評，工作中難免存在機械性，思維局限，且存在交流盲區，對于產品風險認識不全面，影響審評質量。
核查方式單一，僅僅采用現場核查，無法突出檢查重點，也是造成重復檢查的主要原因。同時在核查內容方面，在現行法規體系下，無差別地進行全內容的注冊核查，既無法突出重點，準確識別風險點，進而重復檢查。
通過此次審評與注冊核查銜接相關問題的研究，結合實際，對今后的工作提出了一些建議。
3.1 梳理流程，避免重復檢查，減免部分不必要的檢查
①產品設計工藝成熟、方法學熟知、風險較低，企業已經多次申報的產品，可以考慮減免核查。②建議監管部門提供更加詳細的法規或指南，指導企業更加準確地提交免檢申請。③建議各種檢查任務合并，如注冊核查與生產許可檢查、日常監督檢查等合并，提高效率，節省行政資源。④建議探索建立企業信用量化分級評定，把體系監管分散在日常監管中。對信用較好的企業，結合產品風險等級，在體系核查中進行有針對性的抽查。
①充分識別審評與檢查二者關聯中的風險，厘清工作界限，突出工作重點，避免審評員和檢查員對申報產品接收信息不對稱；同時還應避免審評員和檢查員在工作中職責不分，造成工作效率低下，重復勞動。②調整合適的啟動注冊核查時機，如發補后發起現場核查，可以帶著問題去現場，更加有針對性。
3.3 技術審評和注冊核查需要審評員和檢查員共同參與
技術審評和注冊核查相輔相成，需要審評員和檢查員的共同參與[5]。注冊查驗是融合了法規、標準、工藝實現、過程質控等諸多因素和能力的一項工作，對現場的人機料法環測、設計轉化活動需要有關聯地去查看和分析，關注的并不僅僅是技術的問題。鼓勵審評員參與現場檢查，可為檢查組提醒產品存在的主要風險，與檢查員相互促進學習，同時也增加主審人員對產品的認知和理解，能較好地銜接審評與檢查環節。同時，調研過程中多家企業表示歡迎審評員定期走進企業，了解企業新產品的研發過程、了解質量體系管理狀況。
①申報風險程度不高，與已生產產品相類似（如同樣的原材料、工藝）的，建議核查部分內容：如涉及產品實現的過程，如設計開發、采購、生產管理、質量控制、不合格控制以及樣品的真實性等，甚至可以只核查樣品真實性。②免于現場核查的，可以提交材料審核，通過材料審核確定產品是否在符合生產質量管理規范的條件下生產的。
醫療器械分類多且復雜，各家企業的生產研發實力不一，對產品風險的預判及防控能力不一，同時現有的法規、國家標準、行業標準以及指導原則無法覆蓋所有產品及企業。比如中醫熏蒸療法療效確切，臨床應用廣泛，但中醫熏蒸儀治療設備無現行的審評指南、無直接的標準，且涉及機電、軟件、中醫臨床、中藥學多個學科，無論對企業研發人員還是審評檢查人員，都有較高的要求。單一的流程及處理方式，難以照顧不同產品、不同企業的需求，審評員與檢查員教育、工作背景不一，可能會出現重復檢查、審評與注冊核查脫節，即“兩張皮”的現象，影響產品的科學審評，同時使得監管部門及審評查驗中心工作任務更加繁重，企業負擔也較重。既對醫療器械產業的發展不利，也在人民群眾的用械過程中埋下了隱患。
總之，審評檢查人員能力能力、制度的合理規范有重要意義。高水平的審評檢查人員，在合理的制度規范下，才能高效地履行監督檢查職責、高效地服務于企業，真正發揮監管和審批機構對社會負責，為企業服務，促進醫療器械產業發展的作用。
