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冠心病無創影像檢查技術新進展

日期:2022-12-07

一、背景

2017年11月，《穩定性冠心病無創影像檢查路徑的專家共識》[1]（以下簡稱《共識》）正式發布。《共識》將各種無創影像檢查技術的應用特點總結成表，并結合臨床應用環境，根據臨床需求進行優先推薦，如下表1。

表1:穩定性冠心病無創影像檢查技術應用特點和臨床推薦[1]

《共識》為穩定性冠心病無創影像檢查明確了路徑推薦：冠心病PTP ＜15%（冠狀動脈無狹窄或者狹窄程度輕）的患者，可不行進一步的無創影像檢查，而PTP ＞85%（冠狀動脈狹窄的可能性高）的患者可直接接受有創影像檢查。PTP 在15%~85% 的患者則需按下圖1無創影像檢查路徑進行下一步的選擇。對已確診為冠心病的患者，《共識》推薦接受無創影像檢查以評估治療效果，以觀察心肌缺血變化為主要目的，如下圖2所示。

圖1：可疑穩定性冠心病且驗前概率（PTP）為中等（15%~85%）的患者無創影像檢查路徑

圖2：確診冠心病的患者評價心肌缺血狀態的無創影像檢查路徑

二、各種無創影像技術的進展情況

基于《共識》和心肌缺血疾病發展典型過程，我們用下圖3展示各種影像技術在疾病發展過程中所對應或擅長的階段[2,3]。?

圖3：心肌缺血疾病典型發展過程中各種影像技術的應用

從成像目標來說，冠心病無創影像檢查的主要目標分為兩類：冠脈血管以及心肌（含血池）。對于血管成像，主要依賴冠脈CT造影（CTA）；對于心肌顯像，超聲、磁共振和核醫學（PET和SPECT）各有擅長。從疾病發展過程來說，冠脈阻塞是主要病因，導致心肌缺血，心肌灌注異常是心肌缺血最直接的反映，因此可以通過多種負荷灌注顯像技術來高靈敏度的診斷心肌缺血，其中應用最廣泛的是SPECT負荷灌注顯像。心肌缺血條件下，由于局部氧供應量減少，脂肪酸氧化代謝受抑制，心肌細胞主要以葡萄糖的無氧糖酵解產生能量，以維持心肌細胞的完整性。由于氧供應的水平與心肌灌注緊密相關，心肌代謝檢查能一定程度上反映心肌血流供應狀態，由于葡萄糖代謝相對增加是缺血條件下代謝的基本特征，目前心肌代謝顯像的金標準是18F-FDG PET。隨著缺血持續時間延長和程度加深，心肌細胞活性降低，部分生理功能如電傳導、機械運動等會出現異常或喪失，表現為心肌室壁運動異常，其中舒張異常會先于收縮異常出現，心肌運動異常可以通過超聲、磁共振、SPECT和PET等影像方式診斷，超聲影像最為方便，因此是臨床推薦選項。缺血的進一步加深，電傳導功能異常的心肌細胞進一步增多，將導致心電信號的改變，可以通過運動符合心電圖試驗進行檢測和診斷。

從這一階段開始，一部分病人可能會出現臨床癥狀，一般包括五種類型：猝死、急性心肌梗死、心絞痛、心肌纖維化和瘢痕（心衰）以及隱匿性冠心病。一般可將心絞痛、心肌纖維化和瘢痕以及隱匿性冠心病歸類為穩定性冠心病。上述疾病分類并不絕對，存在互相轉化的可能性，如隱匿性冠心病也可以導致心肌纖維化或猝死等。

以下將從各階段臨床需求的角度，對各種影像技術的代表性進展，逐一進行簡要介紹。

1）CTA技術進展

?CTA方面，新的硬件技術逐步開始在臨床推廣普及，在多排高分辨率探測器的基礎上，快速旋轉機架進一步提升時間分辨率從而降低運動模糊和偽影，焦斑優化技術進一步提升空間分辨率，預測門控采集技術進一步降低輻射劑量，雙能CT技術進一步提升造影劑的對比度。上述技術的組合，可以在較低輻射劑量的水平上，提供圖像質量更高、信息量更大的CTA圖像[4]，甚至可以通過雙能采集和動態采集，得到CT心肌灌注圖像（perfusion）[5,6]。因此，近年來的CT影像在冠心病方面主要技術進展表現在CT圖像量化分析方法的應用、驗證和提升。首先是CT冠脈鈣化分數，隨著CT圖像質量與穩定性的提升，精確和系統化的鈣化分數分析方法有了應用空間。基于長時間臨床研究隨訪結果的逐漸累積，CT鈣化分數在預測冠脈疾病風險方面的價值逐漸清晰和明確。其次是斑塊特性的研究，對比度的增強（雙能）和分辨率的提高，使得基于CT圖像對易損斑塊鑒別及評估的效能進一步提升,如下圖4所示。此外還有一些其它的指標如細胞外容積，節段狹窄評分等方法，也有相應的改善和提升。

圖4：65歲胸痛男性的雙源雙能冠脈CT圖像(A) 對3維CT數據進行多平面冠脈提取顯示75% 狹窄 (綠色星號). (B) 單能重建技術進行斑塊分析顯示在低keV條件下不同斑塊的區別 (紅星: 鈣化斑塊; 綠星: 纖維斑塊)。圖片直接引自文獻[4]

雖然各種精細化指標都會為臨床診療帶來增益價值，但正如文獻[4]指出，冠脈狹窄程度，仍然是冠心病診斷和預后的首要生物標志物。長期以來冠脈狹窄程度對供血能力的影響的個體化、精確量化評價一直是臨床存在爭議但又無法回避的問題，特別是中等程度的冠脈狹窄。血流儲備分數（FFR）是直接量化冠脈狹窄對血流動力學影響的功能指標，其目前為止的金標準測量技術是介入壓力導絲測量，但壓力導絲技術的有創、操作要求高、成本高等特性限制了其廣泛臨床應用。近年來，國內外業界紛紛開發出基于CTA圖像計算FFR的算法軟件技術（CT-FFR），并與壓力導絲技術進行了臨床比對研究，結果表明二者具有較好的一致性和相關性，如下圖5所示。雖然存在著對CT圖像質量要求高、大規模臨床研究數據仍不充分和FFR界值臨床意義仍不夠明確等一些局限性，CT FFR技術在CTA反映冠脈解剖形態的基礎上，進一步反映出冠脈狹窄相關的功能性特性，是CTA技術的一個重要進展，未來可能對臨床產生廣泛的影響。

圖5：CT-FFR圖像示例A: LAD, LCx and RCA 的FFR 計算結果；B 和 C: 對3維CT數據進行多平面LAD冠脈提取顯示中等程度狹窄。圖片直接引自文獻[5]

雖然CT-FFR技術將CTA從血管解剖帶入了血流動力功能的領域，但是其仍局限于大血管，對于微循環和心肌血流的功能仍有較大的局限。靜態CT心肌灌注顯像或動態CT心肌血流定量顯像則可以對心肌血流功能進行直接的評估。由于灌注顯像通常需要在造影劑充斥血池的心臟負荷狀態下進行，因此對CT成像的的采集時間和運動等相關偽影校正方面提出更高的要求,如下圖6所示，同時CT灌注的準確性和效能還有待進一步與更成熟的灌注影像技術（如SPECT心肌灌注顯像）進行大規模的對比研究。與此同時，動態心肌血流定量成像可能會引入較大的輻射劑量，在一定程度上也限制了該技術的臨床推廣應用。但是考慮到CTA技術是我國目前臨床冠心病無創影像檢查的一線技術，同時實現血管解剖、血管血流功能定量以及心肌灌注功能定量檢查代表了臨床期待和技術發展方向。隨著新一代光子計數CT的臨床應用，有可能進一步降低CT心肌灌注成像的輻射劑量并提升圖像質量。

圖6：CT 心肌灌注成像示例：CTA 提示LAD冠脈狹窄 (左上) ，對應藥物負荷灌注成像中的前位缺血心肌圖像（右上）；CT值隨時間變化曲線(左下) 以及左心室絕對心肌血流定量靶心圖 (右下)。圖片引自文獻[6]

2）心動超聲技術進展

如圖3所示，心動超聲在冠心病檢查中主要的作用有兩仲：評估心肌運動和缺血原因的鑒別診斷（是否由瓣膜類疾病導致）。由于結構心臟病學的超聲技術已經較為成熟，近年來心動超聲的技術進展，主要還是圍繞心肌運動的精準、量化評估這一應用目標展開。比較有代表性的包括三維超聲成像，基于斑點追蹤的應變超聲成像以及心肌聲學造影成像等三種[3,7]。

與二維超聲成像相比，三維超聲成像可以更全面的展示心臟的解剖與功能情況，同時提供更準確的左心室（LV）運動定量分析結果。一直以來主要制約三維超聲成像的技術瓶頸在于壓電晶體的性能以及信號數字處理速度，導致與二維超聲相比，圖像質量下降和/或采集時間延長，一個典型的代表是將多個心動周期的二維圖像拼接成三維圖像所導致的偽影。最新的技術進展，可在一個心動周期實現三維超聲成像，如下圖7所示[7]，這一技術進展不僅有助于提升LV運動定量分析的準確性，同時還會改善另外兩個臨床應用：經胸超聲的二尖瓣反流程度量化評估準確性以及經食道超聲的導管介入引導，如圖8所示。

圖7：基于單心動周期采集和自動邊界檢測軟件得出的LV體積曲線示例。圖片引自文獻[6]

圖8：利用三維經食道超聲技術行左心耳檢查是同時采集的兩幅正交平面圖像，圖像B與圖像A正交與A中白線所示位置。圖片引自參考文獻[6]

近年來，基于斑點追蹤的應變成像技術逐漸成為主流心動超聲設備的標配技術，其進展主要表現在臨床對該技術研究、理解和應用程度的加深。應變成像本質是對超聲所揭示心肌運動功能的全面、多維度和精細的量化，與簡單的射血分數計算和半定量室壁運動分析相比，應變和應變率能夠提供關于心肌運動更豐富的信息，對運動異常的診斷更靈敏，對異常程度的量化評估更精確，為預后及風險預測提供很多增益價值，并且在包括舒張期運動異常分析等很多傳統方法有局限的領域均有所建樹[3,7],如下圖9所示。

圖9：45歲患高血壓和左心室向心性肥大男性的縱向應變成像結果：圖A 顯示心尖2室角度圖像；圖B顯示心尖4室角度、2室角度和長軸角度局部應變曲線，以及展示各節段峰值收縮應變的牛眼圖（靶心圖）。圖中所示，此患者EF值正常，但心肌多個節段的峰值收縮應變幾乎消失。圖片引自參考文獻[6]

在三維應變顯像的基礎上，可以通過壓力-應變環推算心肌做功，相關研究表明[3]，心肌做功指數和18F-FDG PET心肌代謝顯像具有較好的相關性，如下圖10所示，有機會將超聲在心肌缺血發病流程的診斷提前一個階段（如圖3所述）。

圖10：表明超聲影像壓力-應變環與PET心肌代謝顯像相關性的病例圖像示例。圖片引自參考文獻[3]

心肌聲學造影成像技術在臨床的逐步推廣應用是近年來心動超聲領域另外一個技術進展。通過微泡造影劑配合特定的超聲脈沖序列，心肌聲學造影不僅可以提高包括對比度在內的心動超聲圖像質量，還可行負荷心肌灌注顯像并進一步行動態心肌血流定量顯像。有研究表明[3]，FFR正常的臨界冠脈狹窄患者之中，約57%負荷心肌灌注顯像提示灌注減低，這種不一致的結果提示可能存在包括微循環病變在內的其它因素，因此即便FFR正常，仍需進行功能學檢查以進一步判斷心肌是否缺血并量化缺血程度。

圖11：FFR正常的臨界冠脈狹窄患者，負荷心肌灌注顯像提示灌注缺陷的示例

對于心肌聲學造影成像來說，動態心肌血流定量顯像在臨床應用仍存在一定的技術困難需要克服，包括成像速度、范圍和圖像質量等，仍然是有待探索和提升的領域。

?近年來，心動超聲另外兩個需要注意的技術進展是掌上超聲和人工智能技術的發展與應用。隨著性能提升和便捷性的優化，掌上超聲可以更方便的應用與床旁檢測，從而優化提升心血管診療日常工作的準確性和效率，但同時也對操作人員提出了更高的要求。人工智能技術在醫學影像的應用是近年來所有醫學影像技術的共同重要進展，但對超聲尤其重要。與其它影像技術相比，超聲成像對人員的依賴性更強，體現在操作手法，實時在線分析以及圖像主觀判讀經驗的重要性。人工智能技術可以輔助操作人員，更好的進行圖像采集的質量控制，并實時進行圖像處理和定量分析，盡可能減弱主觀判讀帶來的影響，從而使心動超聲技術更規范、更客觀，提升診斷準確率，降低應用門檻[8]。

3）心臟磁共振技術進展

如《共識》所述，心臟磁共振（CMR）是評價患者心肌結構和功能的金標準。在心臟和大血管結構、室壁運動、心室功能、心肌灌注和心肌存活方面均具有最高的準確性。但是由于自身的技術短板，僅在心肌存活方面被選為臨床推薦。以下將從技術短板補強，心肌組織特性顯像技術水平提升以及定量心肌灌注三個方面介紹近年來的技術進展。

與所有磁共振成像類似，常規CMR主要的技術短板在于采集時間，同時由于采集時間的要求，圖像采集又容易受到呼吸運動和心跳運動的影響。傳統要求患者呼吸屏氣的方法有一定的失敗概率，而采用心電門控的方法采集效率較低，進一步延長采集時間。近年來，隨著壓縮感知和深度學習技術的進展與應用，極大的降低了MRI圖像采樣K空間采樣密度的要求，配合基于數據驅動自導航、快速成像序列等技術，顯著縮短了采樣時間,使得一個全序列心臟掃描可以在30分鐘內完成[9]，并且可以無需屏住呼吸或使用心電門控技術[10]，如下圖12所示。

圖12：自由呼吸條件下采集的CMR圖像。圖片引自參考文獻9

心肌組織特性顯像一直是CMR的強項，同時也是準確量化評估因缺血造成心肌損害的范圍和程度、提示預后風險的重要技術手段[10,11]。T1 mapping技術是無創評估心肌組織特性的新型技術，近年來逐步開始在臨床推廣。通過心臟增強前初始T1值(Native T1)、增強后T1值(Enhanced T1)以及細胞外容積分數(extracellular volume fraction，ECV)來無創地評估由于纖維化引起的T1值的改變，T1 mapping可定量評估心肌梗死損傷的動態變化，無創地監測組織損傷的演變，也為心肌纖維化的定量評估以及心衰風險預測提供重要手段。在一定程度上可以成為心肌延遲強化（LGE）在心肌纖維化和肥厚性心肌病（HCM）評估方面的補充和替代，如下圖13所示。T2 mapping技術是通過測量心肌組織橫向弛豫時間(T2值)來對心肌水腫進行評估的定量技術。心肌水腫是包括心肌炎和心肌梗死在內的多種心肌疾病的重要指征。T2 Mapping技術正逐步取代傳統的T2加權成像技術，成為相關適用癥的優選診斷手段。T2* mapping通過對組織T2*弛豫時間成像，間接反映不同組織器官間的鐵含量情況，實現對心肌組織鐵代謝的監測評估，指導鐵螯合治療。近期多個臨床研究表明，T2*異常與心肌纖維化、心肌梗死后的微血管損失都有一定的相關性，因此對于心衰以及急性心肌梗死的評估預后也有一定的臨床價值。

圖13：LGE延遲強化顯像與T1 Map ECV顯像的三個對比示例。圖片引自參考文獻[11]

CMR另一類心肌組織特性顯像是針對心肌運動的組織應變分析技術，其成像功能與超聲應變成像類似。早期的CMR心肌應變成像研究采用Tagging技術，該技術由于標記線易受影響導致靶點的配準欠佳，且后處理較復雜，因而在臨床中應用較少。近年來，應用圖像配準（Feature tracking，FT）或其它圖像分析技術（如深度學習），直接在常規自由穩態進動序列的圖像（cine）上分析追蹤心肌在整個心動周期的運動，通過追蹤像素點的相對位移計算心肌應變值，經多個臨床研究證明，對心肌運動異常及相關疾病的診斷與評估具有較好的準確性和臨床價值。

基于造影劑首次通過的心肌灌注及動態血流定量顯像是近年來技術進展和臨床研究的熱點。首先，相較于常規的三個層面的灌注顯像，心臟三維全覆蓋灌注顯像技術的臨床應用可行性已經得到展示和證明。其次，新的成像序列如k-t BLAST，可以抑制心內膜的dark rim偽影，更清晰的顯示心內膜下的defect情況[11]，從而鑒別內膜和外膜缺血，如下圖14所示。進一步的，隨著動態快速心臟顯像技術以及對動脈血流輸入函數定量成像分析技術的提升[6]，CMR心肌灌注血流定量成像技術也逐漸在臨床開展成熟的應用，其與MRI高分辨率向結合，有能力鑒別是冠脈粥樣硬化或是微循環病變導致的心肌缺血，如下圖14所示。

(a)

（b）

圖14：(a) 針對MRI心肌灌注顯像的分型分析鑒別心外膜和心內膜缺血；(b) 動態血流定量高分辨率CMR灌注顯像鑒別正常灌注、微循環病變和冠脈病變.。圖片引自參考文獻[6]

近年來，CMR在快速心臟顯像、心肌組織特性顯像和心肌血流定量灌注顯像等方面的技術進步提升了其在心肌缺血無創檢測領域的競爭力和臨床價值。但對于CMR來說，一直以來的挑戰在于各種高級成像序列和方法較為復雜，對操作人員要求高，同時在不同的設備平臺和影像序列上難以形成較為一致的量化標準，因此開展大規模多中心研究以推動臨床普及仍存在較高的技術門檻。

4）PET技術進展

如《共識》所述，PET成像在心肌代謝、心肌灌注、心肌活性等無創檢查中具有最高的準確性，在心室功能和室壁運動中也有較高的準確性，但僅在心肌代謝顯像中被選為臨床推薦，其最主要的原因在于顯像藥物的可及性以及相關檢查的費用。

?與上述放射影像技術不同，PET及SPECT兩種核醫學影像檢查基于放射性示蹤藥物反映特定的生理功能或生化變化，通過設備和軟件對藥物的時空分布進行成像與分析，揭示生理功能或分子水平的生化改變。因此，核醫學影像檢查具有靈敏度高、特異性強的優點，同時也不可避免的有技術組成復雜，掌握門檻高、變革性提升依賴藥物研發的瓶頸。

?隨著近年來一些新顯像藥物的研發和臨床轉化，PET在心肌灌注顯像、動脈粥樣硬化斑塊顯像以及心肌分子功能顯像等方面均有較大的進展[12]。

心肌灌注顯像方面，以18F-Flurpiridaz為代表的新一代18F標記顯像灌注藥物進入臨床驗證，與傳統的心肌灌注顯像藥物13NH3和82Rb相比，18F放射性半衰期更長（~110分鐘），因此可進行運動負荷顯像而非僅能行藥物灌注顯像；另外，較長半衰期允許18F標記藥物通過中心生產配送到醫院的方式而非僅能通過院內加速器現場生產制備，從而降低藥物成本和使用門檻，具有更好的普及性。與心肌血流定量顯像藥物H215O相比，18F-Flurpiridaz的心肌首次攝取與血流線性關系略差，但仍優于已知其它所有進行過臨床驗證或應用的藥物，結合其心肌攝取留存比例較高從而適宜靜態灌注顯像的能力，18F-Flurpiridaz預期是一種較為理想的PET心肌灌注及血量定量顯像藥物，將進一步提升PET心肌灌注與血流定量顯像的臨床技術水平與效能[13]，如下圖15所示。

圖15：57歲男性患者行18F-Flurpiridaz PET顯像的高分辨率、高信噪比圖像示例。圖片引自參考文獻[13]

動脈斑塊顯像方面，傳統的基于18F-FDG針對斑塊相關炎性顯像方式已經研究證明可以一定程度診斷不穩定斑塊，但由于不穩定斑塊涉及多種細胞生化反應機制，18F-FDG的心肌代謝攝取也會對圖像造成一定影響，因此此種顯像方式特異性并不理想。利用18F-NaF的親鈣特性對斑塊中的鈣沉積進行顯像，從而識別破損或高風險斑塊[12]，如下圖16所示，近年來相關研究表明此技術具有較好的準確性和臨床價值。

圖16：某急性STEMI患者：(a) 冠脈造影顯示近端LAD狹窄; (b) 18F-NaF PET-CT 影像提示該近端LAD 病灶呈現高攝取 ; (c) 18F-FDG PET-CT 影像未顯示該病灶有攝取;

前側 NSTEMI 患者：(d) 冠脈造影顯示近端LAD和 LCx狹窄,其中LAD為主要問題病灶 (e) 18F-NaF PET-CT影像顯示LAD病灶高攝取 , LCx病灶無攝取；(f) 18F-FDG PET-CT 影像顯示兩病灶均無攝取。圖片引自參考文獻[12]

此外，配合新型顯像藥物，PET還可以開展其它心肌分子功能顯像應用，如下表1所示。受限于核素供應的可及性和藥物成熟性，這些新的項目尚未開展大規模系統性的臨床研究和驗證，本文僅針對最近研究熱點心肌纖維化顯像進行簡要介紹。美國核醫學與分子影像學年會（SNMMI）每年都會選擇一幅最能體現核醫學和分子成像領域技術進展的圖像——年度圖像。2022年，SNMMI年度圖像被授予基于新顯像藥物68Ga-FAPI-46的PET顯像以預測心臟病發作后的不良結果的研究。在該研究中，35名患者在心臟病發作后11天內接受68Ga-FAPI-46 PET/CT、灌注SPECT和心臟MRI檢查。心臟FAP（成纖維活性蛋白）體積由PET成像確定，梗死面積由SPECT成像確定。心臟MRI顯示功能參數、損傷面積和組織圖。然后對這些數據點進行匯編，以檢查潛在的相關性。在所有患者中，FAP上調明顯大于SPECT和心臟MRI分別定義的梗死面積和損傷面積。較高程度的心肌FAP上調可預測隨后的左心室功能障礙。因此，作者得出結論，心臟非梗死區的成纖維細胞激活可能導致不良后果，如下圖17所示。SNMMI科學項目主席Heather Jacene指出：“FAPI是一種非常令人興奮的放射性示蹤劑，對核醫學和分子成像的未來具有巨大潛力。如今年的圖像所示，68Ga-FAPI-46 PET/CT清楚地顯示了急性心肌梗死后的促纖維化活動。FAPI-PET對隨后整體心功能下降幅度的預測價值，如果進一步驗證，可能在未來幫助選擇最適合的患者進行目前正在發展中的抗纖維化治療。這最終可能對心血管醫學產生強有力的影響。”

?表2.PET可以開展的新型心肌分子功能顯像項目

圖17：急性前壁心肌梗死的典型病例：使用SPECT心肌灌注顯像(第一行)、68Ga-FAPI-46 PET心肌纖維化顯像(第二行)、心臟磁共振晚期釓增強(LGE)(第三行)，并聯合灌注區域的FAP高攝取區域進行分析（第四行）。成纖維細胞激活面積超過梗死缺血面積和LGE信號，是最常見的心肌FAP-分布類型.左下角：35例患者的平均灌注缺損面積、FAPI信號和LGE。右下角：急性心肌梗死后早期整體心肌FAP容積與慢性期隨訪時左室射血分數(LVEF)呈負相關(n=14)。圖片引自SNMMI-2022官方網站。

在設備方面，PET近年來主要的進展是飛行時間符合探測技術，通過利用高時間分辨率的探測器測量一對符合伽瑪光子的飛行時間差，從而更精確的確定產生該對符合伽瑪光子的正電子湮滅事件的空間位置，達到在相同采集條件下提升PET圖像信噪比的作用，這一技術的進步對于提升動態采集數據信噪比，優化心肌血流絕對定量成像準確性具有重要意義[14]。

在軟件層面，與冠心病顯像相關主要有兩個技術：AI降噪[15]以及基于動態或表模式數據的血流定量參數圖像直接重建[16]，均以動態采集和心肌血流定量成像為應用目標場景，分別通過在圖像重建過程中或后處理的算法優化，抑制動態數據噪聲，提升圖像質量。

PET影像技術——由于其藥物的特性和設備成像性能——一直以來都是心肌功能影像和分子影像的金標準。其在臨床推廣普及最主要的障礙在于藥物和設備的成本，特別是13N、15O、11C這些短半衰期核素標記藥物，需要醫院安裝回旋加速器及專用的藥物生產模塊，成本高、操作復雜，可及性較差。18F標記藥物的出現和轉化，有助于推動PET在心肌灌注、斑塊識別以及心肌功能分子影像的技術進一步轉化和應用。但是與PET/CT在腫瘤領域的應用相比，在心血管領域的顯像技術復雜度和門檻稍高，性價比不占優，這也是核醫學科角度，推動PET/CT在心血管疾病領域廣泛應用所要解決的現實問題。

5）SPECT技術進展

由于發展歷史、技術水平和性價比等多方面因素，一直以來，SPECT心肌灌注顯像是全世界范圍內心肌缺血無創檢查應用最為廣泛的技術手段，同時也是《共識》推薦的心肌灌注顯像首選技術手段。與CT、MR、超聲和PET相比，SPECT的臨床應用、技術實現方式和優缺點與PET類似，但傳統的SPECT在藥物特性與設備成像性能方面較PET均有一定的差距，隨著近年來相關領域新技術的研發和轉化，這一差距在逐漸縮小，SPECT在心肌灌注、心肌神經功能、心肌纖維化評估等方面均表現出了較大的潛力。

在新藥研發和轉化方面，心肌灌注顯像藥物作為SPECT最主要的陣地，多年來一直處于創新和轉化的低谷，主要原因之一在于缺乏重要的新應用場景和突破方向。隨著新型SPECT設備的出現（下文詳細討論），使得SPECT靜態灌注顯像圖像質量逼近PET并且具備了動態血流定量顯像的能力，激發和助推了SPECT心肌灌注與血流定量顯像藥物的熱情，如下表2所示。近年來轉化中的SPECT心肌灌注顯像藥物品種數量多于PET藥物。一款心肌攝取與留存性能與18F-Flurpiridaz接近的SPECT顯像藥物，結合SPECT心肌灌注顯像的巨大用戶基礎和高性價比優勢，將會強化SPECT在這一領域的優勢地位。

表3. 正在研發和轉化中的心肌PET與SPECT心肌灌注顯像新藥（引自參考文獻[13]）

實際上，由于單光子核素的可及性遠勝于正電子核素，SPECT在心肌分子功能影像領域的藥物研究和臨床應用普及程度要領先于PET，如下表3所示。以下選擇代表性藥物進行簡要介紹。

表4. SPECT可以開展的新型心肌分子功能顯像項目

項目藥物臨床開展情況優點/問題說明心肌代謝顯像123I-BMIPP較大規模臨床研究反映支鏈脂肪酸代謝，具備“缺血記憶”功能，可用于合并腎功能疾病和不適于負荷顯像的患者的缺血診斷心肌神經功能顯像123I-MIBG常規臨床應用去甲腎上腺類似物，機理機制明確，特異性好；已取得FDA注冊證，部分具備條件的醫院已開展臨床常規應用，但同位素需要加速器生產，可及性有一定局限心肌細胞凋亡顯像99mTc-annexin-VIIa臨床研究最早，最具代表性的心肌細胞凋亡顯像藥物，用于粥樣硬化直接顯像，缺血和再灌注傷害以及心肌炎等評估心肌梗死修復顯像99mTc-galacto-RGD，99mTc-3P-RGD2臨床研究基于新生血管生成，機理明確，特異性不強，藥物合成簡便，性價比高心肌纖維化顯像99mTc-HFAPI臨床研究針對成纖維活性蛋白，特異性強，機理尚待進一步研究，潛力較大。

在心肌代謝顯像方面，123I-BMIPP是近年來開始向臨床轉化的一種新的頗具潛力的SPECT心肌代謝顯像藥物[12]。123I-BMIPP是一種碘化支鏈脂肪酸，而支鏈脂肪酸是靜息和富氧血供條件下心肌細胞的主要燃料。因此123I-BMIPP的攝取水平可以反映心肌代謝能力，雖然其中的機制相對復雜且影響因素較多。在急性冠脈綜合征（ACS）發生后，心肌血供可能很快恢復正常，但受影響心肌的代謝能力仍將在一段時間內保持異常，這種現象可以形象的被稱為“缺血記憶”，因此，123I-BMIPP代謝顯像可以較灌注顯像更好診斷和鑒別發生過ACS事件的患者，為其風險分層和預后提供增益價值。另外對于一些慢性腎病合并冠心病的患者，由于該部分患者可能既不允許使用CT造影劑（腎功能缺失），又不耐受符荷灌注顯像，因此采用123I-BMIPP靜息代謝顯像，可以較靜息灌注顯像更準確的評估缺血，這也符合圖3所反映的缺血生理改變不同階段。

另一種具備“缺血記憶”功能的SPECT顯像藥物是123I-MIBG，一種去甲腎上腺素的類似物，在心肌交感神經細胞中的攝取和代謝過程與去甲腎上腺素類似，因此其心肌攝取水平可以用來評估由腎上腺素導致的自主神經失調。這種失調一方面會出現在ACS事件后的一段持續時間，另一方面自主神經失調也是心衰的一個重要的生理功能表現，如圖18所示，心肌對123I-MIBG的攝取和代謝能力和心功能分級具有較強的相關性。

圖18：123I-MIBG 前位平面像：(a) 心功能正常志愿者，以及不同程度心衰患者（b）和（c）。圖片引自參考文獻[12]。H/M代表心臟平均攝取與縱膈平均攝取的比值。

與前文所述的正電子核素標記FAPI藥物相比，99mTc-HFAPI采用相近的配體結構，針對相同的靶點，在靶向性和親和力方面也具有較好的可比性，因此從原理上，PET FAP顯像的心肌纖維化評估功能完全可以通過99mTc-HFAPI ?SPECT顯像來實現。相關基礎研究表明，心肌纖維化與多種心血管病理因素具有相關性[17]，如下圖19所示。首都醫科大學附屬北京朝陽醫院楊敏福教授一項尚未發表的研究結果表明，SPECT 顯像揭示患者心肌FAP表達情況與血壓具有較高的相關性，如圖20所示。

圖19：導致心肌纖維化的多種病理因素。圖片引自網絡

圖20：SPECT顯像揭示99mTc HFAPI攝取與患者血壓成相關性。圖片引自網絡

近年來，SPECT心臟顯像設備和軟件技術均有較大的進展。以Spectrum Dynamics（光脈醫療）的DSPECT和GE HealthCare的NM530c為代表的兩款心臟專用SPECT設備，采用模塊化半導體高性能探測器及聚焦準直器技術，實現了針對心臟的高分辨率和高靈敏度顯像，不僅提升了心肌灌注顯像的圖像質量且降低顯像時間，更具備了動態顯像能力，可以實現心肌血流定量顯像和診斷功能，已經在臨床較為廣泛的應用，如下圖21所示。目前，心臟專用SPECT的主要局限在于缺乏CT模塊（GE公司帶CT模塊的NM570c心臟專用SPECT/CT一體機已經不再供貨），因此導致衰減校正缺失，定量準確性不高，同時無法利用同機精準融合的CT信息輔助診斷。針對這一局限，國內外相關公司紛紛推出或積極研制現在心肌顯像方面有特色的SPECT/CT一體機產品，如下圖22所示。

圖21：a、新型基于半導體探測器聚焦心臟成像的心臟專用SPECT原理示意；b、a中所示設備的代表性心肌灌注圖像；c、SPECT心肌灌注圖像與CT冠脈造影圖像融合與三維顯示，展示冠脈狹窄與心肌缺血的對應關系；D、基于a設備的心肌血流絕對定量動態顯像。圖片引自參考文獻[6]

(a)

(b)

（c）

圖22：新型具備心臟成像特色功能的SPECT/CT一體機原理示意圖：(a) Spectrum Dynamics的Veriton CT和GE Healthcare的StarGuide工作原理；(b)國內某公司完成樣機研發的全環SPECT/CT原理示意；（c）國內某公司正在進行探準分離心臟專用準直器配合雙探頭SPECT/CT一體機技術原理示意。圖片引自網絡

在算法方面，與PET類似，AI 降噪和直接重建血流動力學參數的方法也可以經過小幅度調整和優化后直接用于SPECT。需要特別指出的是，近年來另一種應用于快速旋轉雙探頭SPECT采集模式的定量重建算法，可以在雙探頭結合平行孔準直器的SPECT/CT設備上實現動態采集和血流絕對定量功能[18]，并且經過較大規模的臨床研究，證明其較常規的靜態灌注顯像具有更好的準確性，特別是針對三支病變和微循環病變[19]，這種算法為基于臨床最常規的雙探頭SPECT/CT系統開展血流定量顯像，提供了有力的技術支持。

在圖像定量分析與輔助診斷方面，與冠心病無創影像的其他技術不同，人工智能技術很早就已經被納入心臟核醫學（PET 或 SPECT）的臨床輔助日常工作。人工智能算法已被應用于圖像處理，允許進行完全自動的心肌灌注成像(MPI)SPECT 運動校正、重建、量化和高水平分析。商業化（FDA批準）圖像軟件(QPS、QGS,Emory Toolbox, 4D-MSPECT and Wackers-Liu CQ等)已經納入正常心肌灌注分布的數據庫，為專家讀者提供計算機輔助診斷工具，用于識別低灌注心肌。

近年來快速發展的深度學習等新一代AI技術，其切入點主要在于針對現有核醫學圖像AI分析軟件的提升[20，21]。一項多中心研究顯示：無已知CAD的患者使用SPECT掃描，與傳統診斷方法相比，深度學習(DL)利用原始和定量的MPI極地圖的AUC值均更高。其他研究發現，與專家醫師視覺分析相比，訓練有素的神經網絡在識別特定冠狀動脈狹窄病變引起的低灌注分布方面具有類似的良好性能。在預后方面，Betancur等人研究了2619例SPECT MPI患者，并將28個臨床、17個壓力測試和25個成像變量(包括TPD)整合到人工智能算法中來預測主要心臟事件。在超過3.2+0.6年的隨訪中，他們比較了AUC對以下結果的預測:(1)ML聯合所有可用數據(ML combined)；(2) ML與僅影像學數據(ML-imaging)；(3) 5分制診斷(內科診斷)；(4)自動化定量成像分析(負荷TPD和缺血性TPD)。結果發現，ML聯合組的MACE預測顯著高于ML成像組(AUC, 0.81 vs 0.78; P＜0.01)。ML聯合組模型的預測精度也高于內科診斷、自動壓力TPD和自動缺血TPD (AUC，分別為0.81 vs 0.65、0.73和0.71; P＜0.01)。與醫生的診斷相比，聯合治療的風險重分類為26% (P＜0.01)。基于他們的研究結果，建議人工智能可以整合臨床和影像數據，對接受SPECT MPI的患者進行個性化MACE風險計算。應該說，在人工智能和大數據應用與冠心病影像分析、診斷和評估等方面，SPECT技術一直走在所有影像技術的前列。

未來的SPECT/CT技術，從冠心病顯像角度出發，應當是全環SPECT配備64排以上CT，可以在一次檢查中同時完成藥物符合血流灌注定量、CTA、CT-FFR顯像，并可進一步根據臨床需要開展CTP、靜息關注血流定量顯像、多種心肌分子功能顯像。這種精確解剖與多維度功能矩陣的全面融合，再進一步輔之AI軟件分析技術，在全世界范圍內將會為冠心病無創影像檢查帶來一個新的變革革。但在中國，相關技術的普及應用還有大量的基礎性工作需要推動。

三、總結

《共識》發布至今已過去5年時間，期間，各種臨床常用心血管無創影像技術又有了較大的新進展，包括但不限于新技術的發明，臨床轉化以及臨床普及程度提升。總體而言，這些進展可以概況為以下幾個共性方面：首先，是對自身短板的補強，比如CT低劑量技術，CMR成像速度提升，三維超聲技術進展，以及PET和SPECT的低劑量、快速顯像等；其次，是對自身醫療器械創新網的拓展，比如CT Perfusion和CT FFR進入到功能領域，超聲造影技術對圖像質量的提升和血流定量功能的實現，CMR面向三維心臟的首次通過血流定量，PET和SPECT在心肌功能分子影像——如心肌神經、心肌血管生成、心肌纖維化——等方面的進展等；第三，是對精確定量的追求，包括血流灌注絕對定量以及運動應變量化成像等；最后，是積極擁抱AI與大數據技術，在成像性能、圖像分析和診斷預后方面的提升。

對于穩定性冠心病，如《共識》所述，應基于驗前概率和病人具體情況，開展有創或無創影像檢查，觀察心肌缺血變化為主要目的。近年來，隨著冠心病精準診療水平的提升，作者認為，在《共識》基礎上，臨床對無創影像檢查技術提出了更高的要求，包括：精確量化心肌缺血的程度，明確鑒別導致缺血的原因，準確量化評估因缺血造成心肌損害的范圍和性質，有效提示預后風險。

圖23：心肌缺血疾病典型發展過程中各種影像技術的應用

參考圖3所述心肌缺血疾病典型發展過程中各個階段的特征，以及上文對各種新技術進展的討論，作者認為，最直接、精確量化心肌缺血程度的技術是負荷+靜息心肌血流絕對定量灌注顯像，與其它缺血評估技術和傳統的灌注顯像相比，靈敏度更高，量化水平更高，對臨床更具備指導意義。心肌代謝與運動的影像檢查可以作為針對特定患者群體進行心肌缺血評估的補充技術。在明確并量化缺血后，需要對缺血的原因進行鑒別，比如是冠脈粥樣硬化、微循環病變，亦或是心臟瓣膜或心肌相關疾病，還是血液疾病等，這里的鑒別同樣需要功能性、量化的影像檢查，特別是在血管解剖形態特征不典型、不明確的條件下。明確或排除缺血原因之后，進一步行臨床治療之前，還應該對心肌生理或功能損害程度與性質進行針對性的檢查，比如心肌存活，心肌代謝，心肌纖維化、冬眠心肌等等，因為這將直接影響相關治療方案的優化選擇以及患者的預后。當然，無創檢查結果具體如何被采信并輔助心血管疾病的診療，還需要依賴醫生結合其他相關信息進行綜合的權衡和把握。

冠心病或心肌缺血疾病的無創檢查技術，不僅可以用于患者的臨床診斷和輔助治療，也可以應用于高危人群的篩查，特別是隱匿性冠心病的篩查，這對于冠心病的早診早治和治愈率改善，具有非常重要的意義。

以上為作者的一家之言，拋磚引玉，意在引發大家關注討論，歡迎批評指正。

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