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【CMDE】藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)注冊技術審評報告公開（JQZ2200350）

日期:2022-12-13

受理號：JQZ2100350?

醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術審評報告?

產(chǎn)品中文名稱：藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)?

產(chǎn)品英文（原文）名稱：Resolute Onyx Zotarolimus-Eluting Coronary Stent System

產(chǎn)品管理類別：第三類?

申請人名稱：Medtronic, Inc.美敦力公司?

國家藥品監(jiān)督管理局?

醫(yī)療器械技術審評中心

基本信息?

一、申請人名稱 Medtronic, Inc.美敦力公司?

二、申請人住所 710 Medtronic Parkway Minneapolis Minnesota 55432 USA?

三、生產(chǎn)地址 Parkmore Business Park West Galway Ireland

技術審評概述

一、產(chǎn)品概述?

（一）產(chǎn)品結構及組成?

該產(chǎn)品由藥物洗脫支架和快速交換型輸送系統(tǒng)組成。藥物洗脫支架由金屬支架、底涂層和藥物涂層組成；金屬支架由 MP35N 鈷鎳鉻鉬合金外殼和 Pt10Ir 鉑銥合金芯絲制成；底涂層由Parylene C組成；藥物涂層由佐他莫司(Zotarolimus)和BioLinx 聚合物(C10/C19/PVP)構成，藥物含量的標稱劑量 1.6μg/mm2。環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。貨架有效期 3 年。?

（二）產(chǎn)品適用范圍?

該產(chǎn)品適用于符合進行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術（PTCA)，參考血管直徑為 2.0mm 至 5.0mm，病變長度≤38mm 的患者擴大原發(fā)性冠狀動脈狹窄的血管直徑。?

（三）型號/規(guī)格?

表 1 產(chǎn)品型號規(guī)格列表

型號/規(guī)格劃分說明：舉例 RONYX40018X RONYX：代表產(chǎn)品的名稱 Resolute Onyx 400 代表支架的標稱直徑為 4.00 mm 18 代表支架的標稱長度為 18mm

X：代表了快速交換型的輸送系統(tǒng)?

（四）工作原理?

Resolute Onyx 支架預裝在輸送導管的球囊部分，并使用輸送導管植入冠狀動脈病變部位。輸送導管球囊用于擴張并植入支架。支架表面有 BioLinx 聚合物和佐他莫司涂層，預期有助于減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。該支架預期用作永久性植入器械。?

二、臨床前研究概述?

（一）產(chǎn)品性能研究?

1. 產(chǎn)品技術要求研究產(chǎn)品技術要求研究項目如表 2 所示。?

表 2 產(chǎn)品技術要求研究摘要

2. 產(chǎn)品性能評價?

針對產(chǎn)品各部件性能開展驗證，項目包括：支架外徑、導管有效長度和尺寸、支架內(nèi)徑和支架內(nèi)徑增量、支架展開長度（含標稱壓力下的縮短幅度等）、支架至標記帶間隙和球囊伸出、順應性、支柱厚度、抗扭結性、病變通過性和導引導管回撤、支架完整性、徑向疲勞和耐腐蝕、有限元分析、球囊額定爆破壓、縱向支架變形扭曲力、泄壓時間、抗拉強度、MRI 兼容性、支架回縮、支架徑向支撐力、輪廓/直徑、載藥量和均勻性、浸沒和展開、支架固位、輸送展開及回撤、遠軸標記距離和交換接頭距離、支架表面積比、材料成分、點蝕和縫隙腐蝕電位、短期涂層完整性、長期涂層耐久性、導管腐蝕、狗骨頭、輪廓效應、球囊疲勞、同時輸送雙導管的導引導管兼容性、電偶腐蝕、支架徑向強度、沖洗套管外觀、沖洗套管管腔暢通性、沖洗套管兼容性、沖洗套管管座與管身連接強度。結果表明產(chǎn)品符合設計輸入要求。

（二）生物相容性?

藥物洗脫冠脈支架系統(tǒng)包含藥物洗脫支架和快速交換型輸送系統(tǒng)兩部分，其中藥物洗脫支架為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸；輸送系統(tǒng)為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。申請人按照GB/T 16886系列標準內(nèi)容對植入器械及外部接入器械分別進行了生物相容性評價，產(chǎn)品的生物相容性風險可接受，具體評價項目詳見表 3。?

表 3 生物相容性評價項目表

（三）滅菌?

該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平為 10-6。

（四）產(chǎn)品有效期和包裝?

該產(chǎn)品貨架有效期為 3 年。申請人提供了貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。?

（五）動物研究?

申請人在豬動物模型上對該器械進行了動物研究以驗證產(chǎn) 品使用性能及安全性，包括 5 天安全性研究、28 天安全性評價、 90 天安全性評價。設立對照組，并開展了相關動物研究。主要終點包括急性可輸送性、血管造影表現(xiàn)、形態(tài)分析、組織病理學以及 SEM 分析。?

開展了體內(nèi)藥物釋放和體內(nèi)藥代動力學相關研究，研究時間點 1/2/3/7/14/28/60/90/180 天，測定了實驗動物重要組織和臟器（如支架局部組織、遠端心肌組織、腎臟、肝臟、肺臟）中藥物的含量。動物試驗結果表明，產(chǎn)品達到預期設計要求。

三、臨床評價概述?

該產(chǎn)品采用臨床試驗路徑進行臨床評價。申請人提交多個臨床試驗數(shù)據(jù)。?

（一）隨機對照試驗?

臨床試驗目的是以同廠家已上市銷售的同類產(chǎn)品（Resolute Integrity，國械注進 20163130682）為對照，評價申報產(chǎn)品用于擴大原發(fā)性冠狀動脈狹窄直徑的臨床有效性和安全性。臨床試驗采用隨機、平行對照、非劣效臨床設計。?

1. 試驗方案該試驗在 17 家臨床機構開展，計劃入組 585 例患者，實際完成入組患者 537 例（試驗組 262 例/對照組 275 例）。主要評價指標為定量冠脈血管造影（QCA）測量的術后 9 個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）。次要評價指標為即刻成功（器械成功、病變成功、手術成功）。?

以下次要臨床終點在術后 30 天、6 個月、9 個月及 12 個月進行評價：主要心臟不良事件（MACE），定義為由死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或通過介入方法或手術方法進行的臨床驅(qū)動的靶病變血運重建所構成的復合終點；死亡（心源性及非心源性死亡）；心肌梗死（所有的心肌梗死及靶血管心肌梗死（TVMI））；所有的血運重建（包括靶病變血運重建（TLR）、靶血管血運重建（TVR）及非靶血管血運重建（Non-TVR））；靶血管失敗（TVF），定義為由心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū)動的靶血管血運重建（TVR）構成的復合終點；靶病變失敗（TLF），定義為由心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū) 動的靶病變血運重建（TLR）構成的復合終點；支架血栓（ST）（采用 ARC 定義）。非劣效界值選取 0.16mm。

2. 試驗結果?

（1）主要評價指標?

主要終點分析（按病變）：QCA FAS 集中，試驗組的 9 個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）均值（±標準差）為 0.21（± 0.39）mm，對照組的 9 個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）均值（ ± 標準差）為 0.17 （ ± 0.40 ） mm 。?

95% 置信區(qū) 間為 [-0.04,0.09]mm （p<0.0001）；QCA PP 集中，試驗組的主要終點為 0.20± 0.39mm，對照組的主要終點為 0.17±0.40mm，95% 置信區(qū)間為[-0.04, 0.08]mm（p 值<0.0001）。?

主要終點分析（按受試者）：QCA FAS 集中，試驗組的 9 個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）均值（±標準差）為 0.21（± 0.38） mm，對照組的 9 個月支架內(nèi)晚期管腔丟失（LLL）均值（±標準差）為 0.20（±0.41）mm；95%置信區(qū)間為[-0.07，0.08] （p<0.0001，基于非劣效界值 0.16mm）。QCA PP 集中，試驗組的主要終點為 0.20（±0.39）mm，對照組的主要終點為 0.20（± 0.41）mm；95%置信區(qū)間為[-0.07，0.07]mm（p<0.0001）。（2）次要評價指標即刻成功：試驗組和對照組的病變成功率、器械成功率、手術成功率和器械特定的手術成功率分別為 94.0%和 92.7%；93.1%和 92.7%；90.4%和 91.2%；及 89.7%和 91.2%。

在 12 個月時，分別評價試驗組 vs.對照組的臨床終點，結果如下：?

靶病變失敗（TLF）（心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū)動的 TLR）：6.9%（18/259）vs. 4.7%（13/274），p=0.367。主要心臟不良事件（MACE）（死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或經(jīng)介入或手術方法進行的臨床驅(qū)動的靶病變血運重建：7.3%（19/259）vs. 5.1%（14/274），p=0.376。全因死亡（心源性、非心源性）：心源性死亡：0.0% （0/259） vs. 0.0%（0/274），p=NA；非心源性死亡：0.0%（0/259）vs. 0.4% （1/274），p=1.000。心肌梗死：所有心肌梗死：3.9%（10/259）vs. 1.1%（3/274）， p=0.074；靶血管心肌梗死（TVMI）：3.5%（9/259）vs. 1.1% （3/274），p=0.119；Q 波：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；非 Q 波：3.1%（8/259）vs. 0.7%（2/274），p=0.057。臨床驅(qū)動的血運重建：靶病變血運重建（TLR）：5.0% （13/259）vs. 4.0%（11/274），p=0.726；靶血管血運重建（TVR）：6.6%（17/259）vs. 4.4%（12/274），p=0.358；非靶血管血運重建（Non-TVR）：2.3%（6/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.062。靶血管失敗（TVF）（心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū)動的 TVR）：8.1%（21/259）vs. 5.1%（14/274），p=0.222。

支架血栓（根據(jù) ARC 定義）：明確的/很可能的支架血栓：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；明確的支架血栓：0.8%（2/259）vs. 0.4%（1/274），p=0.614；很可能的支架血栓：0.0%（0/259）vs. 0.0%（0/274），p=NA；可能的支架血栓：0.0% （0/259）vs. 0.0%（0/274），p=NA。3. 安全性評價指標試驗組與對照組嚴重不良事件發(fā)生率為 26.0% vs. 27.3%，器械缺陷試驗組與對照組各發(fā)生兩起，兩組間無統(tǒng)計學差異。?

（二）單組試驗?

1. 試驗方案?

該試驗在 18 家臨床機構開展，入組患者 853 例。主要評價指標為術后 12 個月時的靶病變失敗（TLF）。次要評價為即刻成功（器械成功、病變成功、手術成功）；以下次要臨床終點在術后 30 天、6 個月、9 個月及 12 個月進行評價：主要心臟不良事件（MACE），定義為由死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或通過介入方法或手術方法進行的臨床驅(qū)動的靶病變血運重建所構成的復合終點；死亡（心源性及非心源性死亡）；心肌梗死（所有的心肌梗死及靶血管心肌梗死（TVMI））；所有的血運重建（包括靶病變血運重建（TLR）、靶血管血運重建（TVR）及非靶血管血運重建（Non-TVR））；靶血管失敗（TVF），定義為由心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū)動的靶血管血運重建（TVR）構成的復合終點；靶病變失敗（TLF），定義為由心源性死亡、靶血管心肌梗死或臨床驅(qū)動的靶病變血運重建（TLR）構成的復合終點；支架血栓（ST）（采用 ARC 定義）。目標值選取 11.9%。?

2. 試驗結果?

（1）主要評價指標?

FAS 集中，靶病變失敗的發(fā)生率為 5.5%[4.2%，7.3%]，顯著低于 11.9%的性能目標值（p<0.0001），因此研究達到了主要終點。PP 集中，靶病變失敗的發(fā)生率為 5.1% [3.8%，6.9%]，顯著低于 11.9%的性能目標值（p<0.0001）。?

（2）次要評價指標?

即刻成功：試驗組和對照組的病變成功率、器械成功率、手術成功率和器械特定的手術成功率分別為 96.4% （1066/1106）、95.5%（1056/1106）、93.2%（794/852）和 92.3% （786/852）。在 12 個月時，分評臨床終點結果如下：主要心臟不良事件（MACE）（死亡、心肌梗死（Q 波或非 Q 波），或臨床驅(qū)動的通過介入方法或手術方法進行的靶病變血運重建：6.1%（52/850）。?

全因死亡（心源性、非心源性）：0.9%（8/850）；心源性死亡：0.4%（3/850）；非心源性死亡：0.6%（5/850）。心肌梗死（MI）：所有心肌梗死：3.4%（29/850）；靶血管心肌梗死（TVMI）：3.3%（28/850），Q-波：0.6%（5/850），非 Q-波：2.8%（24/850）。臨床驅(qū)動的血運重建：靶病變血運重建（TLR）：2.6% （22/850）；靶血管血運重建（TVR）：3.2%（27/850）；非靶血管血運重建（non-TVR）：1.1%（9/850）。?

靶血管失敗（TVF）（心源性死亡、靶血管心肌梗死或者臨床驅(qū)動的靶血管血運重建）：5.9%（50/850）。支架血栓（ST）（根據(jù) ARC 定義）明確的/很可能的：0.4% （3/850）；明確的支架血栓：0.2%（2/850）；很可能的支架血栓：0.1%（1/850）；可能的支架血栓：0.2%（2/850）。此外，申請人提交了特殊規(guī)格產(chǎn)品包括 2.0mm，4.5-5.0mm 產(chǎn)品的臨床試驗資料，試驗設計均采用單組研究，樣本量分別為 101 例、101 例，主要評價指標 12 個月靶病變失敗率為 5.0%， 10.9%。高于預先設定的目標值。四、產(chǎn)品受益風險判定該產(chǎn)品臨床使用為適用人群帶來的主要受益為改善有癥狀冠狀動脈疾病患者的管腔直徑。根據(jù)申請人提供的申報資料，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品的上市為適用人群帶來的受益大于風險。為保證用械安全，基于對主要剩余風險的規(guī)避，需在說明書中提示以下信息：?

（一）產(chǎn)品適用范圍?

（二）警告及注意事項?

目前尚不清楚佐他莫司(Zotarolimus)的長期影響。患者暴露于藥物和聚合物系統(tǒng)的程度與支架數(shù)量和植入的支架長度直接相關。由于使用此器械存在與潛在的不良事件相關的風險，因此在選擇患者時必須謹慎正確。藥物支架的長期療效和植入后的相關風險還未知，植入器械前對患者進行風險/益處評估時應考慮這些未知的風險。?

使用適當?shù)目鼓齽⒖寡“逅幒凸跔顒用}擴張劑治療對于支架成功植入非常重要。請參閱最新的指南。只有接受過相應培訓的醫(yī)生才能進行支架植入手術。支架植入只能在具備可隨時進行緊急冠狀動脈搭橋手術條件的醫(yī)院進行。

植入后如果發(fā)生再狹窄，可能需要反復擴張含有支架的動脈節(jié)段。重復擴張已經(jīng)內(nèi)皮化冠狀動脈支架的長期后果目前未知。雖然沒有具體的臨床數(shù)據(jù)，但他克莫司之類的藥物可與相同的結合蛋白(FKBP)作用，干擾佐他莫司(Zotarolimus)的療效。?

佐他莫司(Zotarolimus)通過人細胞色素 P450 酶 CYP3A4 代謝。CYP3A4 強抑制劑（如酮康唑）可使佐他莫司(Zotarolimus)作用劑量升高到產(chǎn)生全身影響的水平，特別是在植入多個支架時。如果患者同時接受全身免疫抑制治療，則應考慮佐他莫司 (Zotarolimus)劑量升高產(chǎn)生全身影響。本產(chǎn)品對孕婦、哺乳期女性或準備生育的男性尚未進行充分和有良好對照的研究。動物生殖研究顯示會產(chǎn)生胚胎致死的胚胎毒性。

不建議準備懷孕、已經(jīng)懷孕或正在哺乳期的女性使用 Resolute Onyx 支架。雄性大鼠研究表明會產(chǎn)生與劑量相關的可逆的睪丸毒性。當需要植入多個支架時，支架的材料成分應該相近。植入多個不同材料制成的支架時，其相互接觸可能會升高產(chǎn)生腐蝕的可能性。將鈷合金和鉑銥合金的合成材料支架（Medtronic Resolute Onyx 支架平臺）與不銹鋼合金支架(Boston Scientific Liberte?)配合使用進行體外腐蝕測試，所獲得的數(shù)據(jù)未表明該應用會帶來升高體內(nèi)腐蝕的風險。Resolute Onyx 支架與其他藥物洗脫支架的相互作用尚未進行評估，應當盡可能避免同時使用。使用Resolute Onyx支架直接植入支架和隱靜脈移植血管植入支架的安全性和有效性尚未確定。?

植入可能造成植入支架血管遠端和/或近端的夾層，并導致急性閉塞，而需要進行其它的介入手術（例如 CABG [冠狀動脈搭橋]、二次球囊擴張或放置其他支架）。放置支架可能會降低側(cè)支血管的通暢性。禁止對 Resolute Onyx 支架進行任何直接的操作（如：轉(zhuǎn)動支架）或在進行準備和輸送支架之前，使之接觸液體，因為藥物涂層可能容易受損或使藥物提前洗脫。切勿使裝置接觸有機溶劑（如酒精或洗滌劑）或使用有機溶劑擦拭本產(chǎn)品。請勿彎曲或扭結海波管。如果出現(xiàn)扭結，切勿試圖掰直扭結的導管桿或海波管。掰直扭結的金屬桿可能導致桿破損。切勿將支架從支架輸送系統(tǒng)上取下，因為這樣可能損壞支架與聚合物體系和/或?qū)е轮Ъ芩ㄈesolute Onyx 佐他莫司 (Zotarolimus)洗脫冠脈支架系統(tǒng)作為一個完整的系統(tǒng)進行操作。支架不能安裝至另一個輸送裝置上。

血管內(nèi)超聲（IVUS)導管、冠狀動脈導絲、球囊導管或任何其他裝置穿過最近放置的支架時，必須非常謹慎，避免損壞支架的放置、并置、Resolute Onyx 支架的藥物涂層和/或幾何形狀。Resolute Onyx 支架輸送系統(tǒng)不應與其他任何支架配合使用或用于植入后的擴張。過早停用處方中的抗血小板藥物會增加血栓形成、心肌梗塞或死亡的風險。?

（三）禁忌證?

Resolute Onyx 支架禁止用于：對阿斯匹林、肝素、氯吡格雷、噻氯吡定、佐他莫司 (Zotarolimus)之類的 mTOR 抑制藥物（他克莫司、西羅莫司、依維莫司）或任何其他 mTOR 抑制劑類似物或衍生物、聚合物、鈷、鉻、鎳、鉬、鉑銥或?qū)Ρ葎┏艋蜻^敏的患者。不可采用抗血小板和/或抗凝療法的病人禁用。經(jīng)診斷，病變部位會阻礙血管成形球囊完全擴張或者支架或支架輸送系統(tǒng)正確放置的患者。?

（四）其他?

使用冠狀動脈支架、IVUS（血管內(nèi)超聲設備）或 PCI（經(jīng) 皮冠狀動脈介入）所引發(fā)的潛在不良事件按嚴重程度列出如下：?

? 死亡

? 動脈瘤、假性動脈瘤或動靜脈瘺(AVF)?

? 支架變形、塌陷或破裂?

? 急性手術：外周血管或冠狀動脈搭橋?

? 中風/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)?

? 心臟壓塞

? 冠狀動脈閉塞、穿孔、破裂或剝離?

? 心包炎?

? 栓塞（空氣、組織、器械或血栓）

? 血栓（急性、亞急性、晚期或極晚期）?

? 支架貼壁不全?

? 心肌梗死(MI)?

? 植入支架的動脈再狹窄?

? 心律不齊

? 需要輸血的出血事件?

? 休克/肺水腫?

? 冠狀動脈痙攣

? 突發(fā)性血管閉合?

? 低血壓/高血壓?

? 過敏反應（對對比劑、抗血小板治療和支架系統(tǒng)-材料、藥物或聚合物涂層）

? 外周缺血/外周神經(jīng)損傷?

? 感染或發(fā)燒?

? 不穩(wěn)定型心絞痛?

? 穿刺部位疼痛、血腫或出血?

? 球囊破裂?

? 支架移位

? 輸送支架失敗?

? 支架錯位?

發(fā)生上面列出的并發(fā)癥可能需要重新進行插管和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入、緊急搭橋手術，并可能導致心肌梗死或死亡。

下列副作用/并發(fā)癥可能與佐他莫司(Zotarolimus)的使用（但不限于）相關：?

? 貧血?

? 口周感覺異常?

? 腹瀉?

? 皮膚干燥?

? 頭痛?

? 尿血?

? 感染?

? 疼痛（腹痛或關節(jié)痛）

? 皮疹?

BioLinx?聚合物的副作用/并發(fā)癥與其他支架涂層相同，可能包括但不限于以下各項：?

? 支架植入點出現(xiàn)局灶性炎癥?

? 植入支架的動脈再狹窄?

? 過敏反應

綜合評價意見?

本申報產(chǎn)品屬于同品種首個產(chǎn)品首次申報醫(yī)療器械。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第 739 號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號）等相關醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī) 章，經(jīng)系統(tǒng)評價后，建議準予注冊。?

2022 年 11 月 10 日

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