在2022年中國(guó)心血管健康大會(huì)結(jié)構(gòu)性心臟病專題及PCR2022倫敦瓣膜會(huì)上經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣年度報(bào)告中，有關(guān)三尖瓣瓣膜置換術(shù)的研究進(jìn)展較為突出。其中Edwards EVOQUE經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究一年臨床結(jié)構(gòu)顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量得到大幅提升；LuX Valve上市前臨床試驗(yàn)完成1年臨床隨訪，Lux Valve Plus經(jīng)靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)已完成FIM試驗(yàn)，術(shù)后30天死亡為0，已完成確證性臨床試驗(yàn)46例，且在美國(guó)、加拿大、法國(guó)、德國(guó)等多個(gè)國(guó)家開始入組；沛嘉醫(yī)療的MonarQ經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)成功完成全球首例入組；啟明醫(yī)療的CardioValve（2020年1月獲得美國(guó)FDA突破性器械稱號(hào)）已進(jìn)入早期可行性EFS階段，30天隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)積極；美敦力Intrepid 經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)（2020年9月獲得美國(guó)FDA突破性器械稱號(hào)）已經(jīng)進(jìn)入早期可行性EFS階段；TriCare經(jīng)股靜脈三尖瓣置換系統(tǒng)Topaz繼2021年成功完成FIM臨床后近日已完成C輪融資總計(jì)5100萬(wàn)歐元，將進(jìn)一步在美國(guó)和加拿大申請(qǐng)關(guān)鍵IDE研究。

三尖瓣反流（TR）是指血液從右心室經(jīng)關(guān)閉不全的三尖瓣反流入右房，通常繼發(fā)于右心室擴(kuò)張和由于嚴(yán)重肺高壓或右室流出道梗阻引起右心室高壓。TR是一種高死亡且高發(fā)的疾病，嚴(yán)重TR兩年死亡率高達(dá)50%，僅不足0.5%的患者接受了外科手術(shù)治療，所以大家也稱三尖瓣為“被遺忘的瓣膜”¹。同時(shí)三尖瓣外科手術(shù)死亡率高達(dá)10%，因此很多患者不選擇外科治療²。

目前2021ESC/ECATS指南增加了“對(duì)于有癥狀的繼發(fā)性三尖瓣反流患者，無(wú)法進(jìn)行外科手術(shù)時(shí)，應(yīng)在心臟瓣膜中心專家的討論下考慮對(duì)三尖瓣進(jìn)行介入治療。” 目前臨床活動(dòng)中，對(duì)三尖瓣的干預(yù)是不夠充分且滯后的。合理的干預(yù)時(shí)機(jī)是避免發(fā)生不可逆的右室損害和器官衰竭的關(guān)鍵。外科手術(shù)矯正孤立性繼發(fā)性三尖瓣反流的益處尚不明確，具有較高的圍手術(shù)期死亡率風(fēng)險(xiǎn)。早期的注冊(cè)和研究數(shù)據(jù)表明，使用介入成形、置換減少或消除TR是可行的，并能夠改善患者的癥狀和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，建議經(jīng)驗(yàn)豐富的瓣膜中心考慮將TTVI用于有癥狀的、不能手術(shù)的、符合解剖條件的、預(yù)期有癥狀或預(yù)后能夠改善的患者。

2.1 愛德華EVOQUE

EVOQUE瓣膜是Edwards公司設(shè)計(jì)的一款自膨脹式三尖瓣瓣膜，由自膨式鎳鈦合金支架、牛心包瓣葉、編織物裙邊以及瓣葉夾持裝置組成，具有 44 、 48和52 mm 兩種尺寸型號(hào)。其固定方式主要依靠9個(gè)倒勾的瓣葉夾持件，輸送狀態(tài)時(shí)夾持件伸直，送入輸送鞘管后夾持件倒勾向心房，與自身瓣膜支架徑向支撐之間形成夾持力夾住瓣葉。操作時(shí)經(jīng)股靜脈途徑使用 28F， 多向可調(diào)彎輸送系統(tǒng)將瓣膜送至三尖瓣位置后同軸釋放。瓣膜釋放時(shí)先探出抓捕裝置以牢牢抓住瓣葉，經(jīng)位置調(diào)整后再緩慢釋放出瓣架。值得注意的是，采用此類錨定方式的人工瓣膜均對(duì)術(shù)者行瓣葉抓捕操作的能力提出了較高要求，或可通過(guò)ICE指導(dǎo)以進(jìn)一步改善手術(shù)效果。

在FIM研究中，EVOQUE瓣膜的有效性和安全性得到了初步展現(xiàn)。在25例接受EVOQUE瓣膜植入的患者中，即刻操作成功率達(dá)92%，30天隨訪時(shí)96%患者反流嚴(yán)重程度降至重度及以下，NYHA心功能Ⅰ或Ⅱ級(jí)比例上升至76%，起搏器植入率8%，主要出血事件發(fā)生率12%，整體預(yù)后效果較為令人滿意。

TRISCEND研究的30天隨訪結(jié)果亦為EVOQUE瓣膜的臨床效用提供了有力證據(jù)。器械植入率和手術(shù)成功率高達(dá)98.2%和96.4%，98.1%患者反流嚴(yán)重程度降至輕微及以下，78.8%患者NYHA心功能分級(jí)達(dá)到Ⅰ或Ⅱ級(jí)，起搏器植入率11.1%，主要出血時(shí)間發(fā)生率12%，嚴(yán)重出血事件發(fā)生率26.8%。后續(xù)TRISCEND Ⅱ研究將進(jìn)一步對(duì)比應(yīng)用EVOQUE瓣膜行TTVR與優(yōu)化藥物治療為重度三尖瓣反流患者所帶來(lái)的臨床獲益，該研究尚在進(jìn)行中。

EVOQUE經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)的單臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究中接受治療的患者的一年臨床結(jié)果顯示出良好的安全性、有效性和患者生活質(zhì)量改善的結(jié)果。

參加TRISCEND研究的患者，盡管接受了最佳的藥物治療，但仍有癥狀的中度或高度功能性或退行性三尖瓣反流（TR）。TRISCEND研究招募了176名患者，是經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換療法中最大的數(shù)據(jù)集。繼30天和6個(gè)月的積極結(jié)果后，一年的結(jié)果顯示：

• 90.1%的高生存率和88.4%的高心衰住院率。

• 顯著和持續(xù)的TR減少，97.6%的患者為輕度或微量TR（n=84）。

• 顯著改善功能和生活質(zhì)量結(jié)果，93%的患者處于NYHA I級(jí)或II級(jí)，而基線時(shí)為26%（n=89），KCCQ評(píng)分比基線時(shí)增加26分（n=102）。

2.2 Lux Valve/Lux Valve Plus

LuX-Valve經(jīng)導(dǎo)管介入三尖瓣置換系統(tǒng)是寧波健世研發(fā)的經(jīng)右心房植入介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜,是中國(guó)唯一一款獲得美國(guó)藥監(jiān)局FDA授予的突破性器械認(rèn)定的結(jié)構(gòu)性心臟病領(lǐng)域醫(yī)療器械,已進(jìn)入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，預(yù)計(jì)將在2023年進(jìn)入市場(chǎng)，有望成為全球首款獲批上市的三尖瓣置換介入治療產(chǎn)品。第二代產(chǎn)品LuX-Valve Plus，目前已開展全球多區(qū)域臨床研究。

LuX-Valve采用非徑向力支撐錨定，與徑向力錨定裝置相比，不影響TR消除后的瓣環(huán)回縮以及右心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)，同時(shí)其對(duì)瓣環(huán)無(wú)徑向力壓迫，沒有植入后引起冠狀動(dòng)脈損傷、房室傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)。

• LuX-Valve自適應(yīng)的裙邊不僅能最大程度減少瓣周漏，對(duì)瓣環(huán)位置沒有擠壓，術(shù)后的起搏器植入率非常低，而且對(duì)瓣膜尺寸的選擇并不非常嚴(yán)格；

• 多維度的錨定機(jī)制使得瓣膜非常穩(wěn)定；

• 使用創(chuàng)新的室間隔錨定方式；

• 術(shù)前安裝的起搏器不會(huì)影響LuX-Valve的植入；

• 簡(jiǎn)便的瓣葉夾持和錨定方式不需要非常清晰的超聲影像；

• 經(jīng)過(guò)抗鈣化處理的牛心包瓣葉提供較長(zhǎng)的瓣膜壽命；

• 在瓣膜釋放到一定程度時(shí)可以回收。

Lux-Valve Plus經(jīng)頸靜脈入路介入三尖瓣置換系統(tǒng)，是在第一代Lux-Valve產(chǎn)品基礎(chǔ)上，改進(jìn)輸送器設(shè)計(jì)和工藝，將手術(shù)入路改為經(jīng)右頸內(nèi)靜脈，進(jìn)一步加強(qiáng)了產(chǎn)品的微創(chuàng)化和外周化，將國(guó)產(chǎn)TTVR技術(shù)和產(chǎn)品推向新的高度。

2022 PCR London Valve上在Thomas Modine教授的線上指導(dǎo)下，德國(guó)Mainz中心Ralph Stephan von Bardeleben教授完成了LuX-Valve Plus經(jīng)血管三尖瓣置換系統(tǒng)在其所在中心的首例植入，術(shù)后Stephan教授高度贊揚(yáng)LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜“植入過(guò)程高度可控，安全有效”。

接受治療的是一例82歲的高齡男性患者，術(shù)前NYHAⅢ級(jí)，因復(fù)發(fā)心衰入院，有逾5年的慢性房顫病史。這例患者因特殊的解剖結(jié)構(gòu)以及較大的三尖瓣瓣環(huán)，有起搏器植入史，被所有其他經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)或置換器械的臨床排除在外，因此等了一年半才等到此次LuX-Valve Plus的手術(shù)機(jī)會(huì)，實(shí)屬不易。

手術(shù)在全麻狀態(tài)下開展，采用經(jīng)右側(cè)頸靜脈入路的方式將輸送器送入患者心臟內(nèi)，在TEE及DSA引導(dǎo)下調(diào)整輸送器頭端角度，使得輸送器與三尖瓣瓣環(huán)平面垂直。在輸送器進(jìn)入右心室后釋放室間隔錨定裝置，而后釋放瓣葉夾持件（2個(gè)耳片結(jié)構(gòu)）成垂直狀態(tài)。在TEE及DSA確定夾持件固定至三尖瓣葉根部且位于右室側(cè)后釋放人工瓣心房側(cè)盤片。隨后調(diào)整瓣膜同軸性以及室間隔錨定件位置（貼合室間隔），前推藏針管并固定，進(jìn)而釋放室間隔錨定裝置，并再次確認(rèn)瓣膜位置、穩(wěn)定性及同軸性，合攏輸送鞘后撤出輸送器，完成LuX-Valve Plus人工三尖瓣瓣膜的植入。

2.3 MonarQ?

MonarQ經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)是沛嘉醫(yī)療2021年6月與inQB8達(dá)成戰(zhàn)略合作，同意收購(gòu)MonarQ TTVR技術(shù)，由inQB8繼續(xù)代為開發(fā)。

MonarQ瓣膜經(jīng)過(guò)獨(dú)特生物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)，不依賴強(qiáng)徑向支撐力的錨定設(shè)計(jì)，以期減少術(shù)后各種并發(fā)癥如右冠擠壓、瓣葉損傷和傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。MonarQ瓣膜像漢堡一樣上下搭在原生瓣葉上，自然的順應(yīng)血流流動(dòng)節(jié)奏，分擔(dān)收縮負(fù)荷力，在各種尺寸原生瓣環(huán)中最大限度地減少瓣周漏。”

2022年11月21日，順利完成MonarQ經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)的全球首例人體植入，采用頸靜脈入路方式，在丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院Rigshospitalet心臟中心進(jìn)行。

術(shù)前多學(xué)科部門共同制訂治療方案，評(píng)估結(jié)果顯示患者具有極高外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和解剖學(xué)限制，導(dǎo)致傳統(tǒng)外科手術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)都不適用該患者。經(jīng)過(guò)仔細(xì)審查和考慮，決策團(tuán)隊(duì)決定使用創(chuàng)新經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換MonarQ系統(tǒng)對(duì)該患者進(jìn)行治療。

本例患者為75歲女性，術(shù)前經(jīng)CT和超聲心動(dòng)圖診斷為重度TR(TR4+)，患者三尖瓣瓣環(huán)偏大，右心功能尚可（RVEF為55.2%），右房室大小尚可，Coaptation gap大于8.5mm。心臟決策團(tuán)隊(duì)綜合判斷患者不適合緣對(duì)緣經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)技術(shù)，決定使用創(chuàng)新TTVR MonarQ系統(tǒng)對(duì)該患者進(jìn)行治療。患者經(jīng)過(guò)全麻處理后，經(jīng)頸靜脈將輸送器安全送入右心房。在右房完成調(diào)彎和初步瓣架釋放，調(diào)同軸后，在超聲和DSA指引下，快速起搏保護(hù)進(jìn)入心室。在右室調(diào)整瓣架深度及角度，在多模態(tài)影像下調(diào)整瓣膜與瓣葉完全貼附，釋放瓣膜心房段，使原生瓣葉貼附在MonarQ瓣架中間，自然的順應(yīng)血流流動(dòng)節(jié)奏。瓣膜釋放過(guò)程非常順利，術(shù)后超聲和造影驗(yàn)證幾乎無(wú)返流，瓣膜位置形態(tài)極佳。患者返回病房后狀態(tài)良好，并在術(shù)后10天順利出院。

首例患者植入后順利出院，進(jìn)一步驗(yàn)證了MonarQ的安全性和有效性。MonarQ在人體上的成功植入，初步驗(yàn)證了該器械的安全性有效性及易操作性。

2.4 Topaz

Topaz是由TRiCares公司開發(fā)的經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換系統(tǒng)。該系統(tǒng)由自膨鎳鈦合金雙層支架和豬心包的瓣葉組成，系統(tǒng)經(jīng)股靜脈入路。并于2021年7月成功完成FIM的首兩例的入組。

NaviGate（NaviGate Cardiac Structures, Inc, Lake Forest, CA）是一種經(jīng)右心房或經(jīng)靜脈途徑介入三尖瓣自膨脹生物瓣膜。由房室瓣膜支架和輸送系統(tǒng)組成。Gate型自擴(kuò)張三尖瓣房室瓣支架是一種鎳鈦合金錐形支架，具有3個(gè)異種心包膜瓣，高度較低(21毫米)，環(huán)形小翼用于固定三尖瓣環(huán)和三尖瓣。依靠徑向支撐力及倒刺固定。2017年報(bào)道了早期臨床應(yīng)用，是國(guó)際上公開報(bào)道的首款原位三尖瓣置換裝置。早期報(bào)道具有可行性，但后期報(bào)道顯示起搏器發(fā)生率以及轉(zhuǎn)外科手術(shù)發(fā)生率較高，相對(duì)其他后面開發(fā)瓣膜顯得有劣勢(shì)。

Intrepid瓣膜(Medtronic)最初是為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換而開發(fā)的，已發(fā)表了3例救治性FIM臨床試驗(yàn)結(jié)果，所有3例患者均成功展開和植入瓣膜，沒有并發(fā)癥，目前正在收集進(jìn)一步的隨訪數(shù)據(jù)。目前美國(guó)正在進(jìn)行早期的可行性研究。

2022年1月26日，杭州啟明醫(yī)療完成對(duì)經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣三尖瓣創(chuàng)新療法公司Cardiovalve Ltd.（Cardiovalve）的100%股權(quán)收購(gòu)。Cardiovalve即日起正式成為啟明醫(yī)療全球化運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)的一員，加速推動(dòng)創(chuàng)新產(chǎn)品國(guó)際化。

Cardiovalve成立于2010年，總部設(shè)于以色列。其自主研發(fā)的Cardiovalve系統(tǒng)是一款同時(shí)可治療二尖瓣反流和三尖瓣反流的經(jīng)導(dǎo)管介入瓣膜置換創(chuàng)新系統(tǒng)。與同類產(chǎn)品相比，其經(jīng)股靜脈的入路方式顯著提升了治療安全性，其55mm的大瓣環(huán)設(shè)計(jì)適用約95%的患者群體，同時(shí)，獨(dú)特的短瓣架設(shè)計(jì)可有效降低左室流出道梗阻風(fēng)險(xiǎn)。

目前，Cardiovalve系統(tǒng)正在美國(guó)和歐洲進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)，初步臨床效果良好。在二尖瓣反流的治療已在歐洲進(jìn)入臨床研究階段，并在美國(guó)進(jìn)入早期可行性研究階段。此外，在三尖瓣反流的治療，Cardiovalve于2020年1月獲美國(guó)FDA授予的“突破性設(shè)備”稱號(hào)，并已進(jìn)入早期可行性研究。Cardiovalve是首家獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，同時(shí)進(jìn)行二尖瓣反流及三尖瓣反流適應(yīng)癥早期可行性研究的公司。

CardioValve的設(shè)計(jì)就其12個(gè)錨定爪可夾持在原生瓣葉上，無(wú)需依賴徑向支撐力，也不用擔(dān)心植入的人工瓣膜破壞心臟的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)。

參考文獻(xiàn)：

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