國家藥監局器審中心關于發布窩溝封閉劑產品注冊審查指導原則等19個醫療器械產品注冊審查指導原則的通告

（2022年第41號）

　　為進一步規范醫療器械的管理，國家藥監局器審中心組織制定了《窩溝封閉劑產品注冊審查指導原則》等19個醫療器械產品注冊審查指導原則（見附件），現予發布。
　　特此通告。

　　附件：1.窩溝封閉劑產品注冊審查指導原則

國家藥品監督管理局

醫療器械技術審評中心

2022年11月11日?

本文為附件1

窩溝封閉劑產品注冊審查指導原則

本指導原則旨在幫助和指導申請人對窩溝封閉劑產品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對窩溝封閉劑產品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于能預防齲齒，封閉牙齒窩溝點隙，阻斷細菌進入和提高牙齒釉質的耐酸蝕性的樹脂基窩溝封閉劑產品，產品分類編碼17-10-04。不適用于口腔充填修復材料如水門汀類（17-05-01）、復合樹脂（17-05-05）類等III類醫療器械。

二、注冊審查要點

（一）監管信息

1.產品名稱要求

產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》及有關規定。可采用《醫療器械分類目錄》或行業標準中的名稱，如“光固化窩溝封閉劑”、“窩溝封閉劑”、“牙科樹脂基窩溝封閉劑”等名稱。

2.產品的分類編碼和管理類別

參照《醫療器械分類目錄》，窩溝封閉劑產品分類編碼為17-10-04，按照第二類醫療器械進行管理。

3.注冊單元劃分的原則和實例

應依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》劃分注冊單元。劃分時應遵循以下基本原則：

3.1固化方式不同的產品應劃分為不同的注冊單元。如化學固化型與光固化型產品應劃分為不同的注冊單元。

3.2主要組成成分不同的產品應劃分為不同的注冊單元。但對于主要組成成分相同，僅著色劑不同的各型號產品可劃分到同一注冊單元，著色劑應符合相關規定。

4.產品列表

以表格形式列出擬申報產品的型號、規格、結構及組成、附件，以及每個型號規格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如裝量等）。

5.主文檔授權信

如適用，注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。注冊申請人應當提交由主文檔所有者或其備案代理機構出具的授權申請人引用主文檔信息的授權信。授權信中應當包括引用主文檔的申請人信息、產品名稱、已備案的主文檔編號、授權引用的主文檔頁碼/章節信息等內容。

（二）綜述資料

1.產品結構組成

1.1產品分類

按照固化方式不同，可分為兩種形式。化學固化型（I型）、外部能量固化型（II型）。外部能量固化型又分為紫外光固化型、可見光固化型。

1.2產品的主要組成成分

樹脂基窩溝封閉劑一般由合成有機高分子樹脂基質、稀釋劑（單體）、引發劑、著色劑、無機填料組分，部分產品也會添加X射線阻射劑、氟鹽或有機氟。

表1?常見產品組成及材料種類

注：以上是常見的材料，有些企業的產品選用的原材料可能不同于上面的材料。

說明原材料的選擇依據及來源。明確產品所需全部材料的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及其分布（如適用）、使用量/組成比例、來源和純度（如適用）、符合的標準和申請人的驗收標準及相關的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。

2.產品工作原理/作用機理

2.1產品固化機理

2.1.1化學固化型

樹脂基質和催化劑混合后，在催化劑作用下發生化學反應，固化完成。

2.1.2外部能量固化型

光引發劑在特定波長和強度的光線照射下，產生自由基，引發單體聚合，交聯形成聚合物。

2.2產品工作原理

將窩溝封閉材料涂布在牙冠的咬合面和頰舌面之間的窩溝間隙，滲入到窩溝后，逐漸固化變硬，建立一層屏障，保護牙釉質不受細菌及其代謝產物、食物殘渣的侵蝕。另外，由于形成了局部密閉環境，促使殘存的細菌凋亡，進而有效防止出現窩溝齲以及繼發齲。

組成成分中包含氟的窩溝封閉劑產品除了能建立一層保護屏障外，還能利用氟與牙齒結構中羥基磷灰石結合的特性，提高牙釉質的硬度和抗酸能力，減少菌斑的形成并減少齲齒的發病率。

3.產品的適用范圍和禁忌證

3.1適用范圍/預期用途：用于封閉牙齒窩溝點隙，預防牙齒窩溝點隙處齲齒的形成。說明預期與其組合使用的器械，如牙科輸送頭、光固化型窩溝封閉劑應明確對光固化燈的波長及強度要求。

3.2預期使用環境：明確該產品預期使用的地點如醫療機構，說明可能會影響其安全性和有效性的環境條件，如光固化型窩溝封閉劑對環境中光線的特殊要求。

3.3適用人群：適用于擁有完好和初期齲壞牙齒的幼兒、兒童，明顯的齲齒應選用其他適用的方式治療。應根據患兒年齡來選擇做窩溝封閉的牙齒位置，一般做窩溝封閉的最佳時間為：乳磨牙3～4歲，第一恒磨牙7～9歲，第二恒磨牙11～13歲，雙尖牙9～13歲，另外對口腔衛生不良的兒童，雖然年齡較大或萌出時間較久，可考慮放寬窩溝封閉年齡。

3.4禁忌證應包括該產品不適用的疾病、情況及特定的人群等，如對產品成分過敏者禁用。

4.產品的不良事件歷史記錄

在國家食品藥品監督管理局藥品不良反應監測中心未查詢到窩溝封閉劑產品的不良事件報道。在美國FDA-MAUDE數據庫查詢到該產品在臨床使用時曾出現粘接不牢固以及過敏反應導致患者牙齦腫脹。

申請人應跟蹤整理產品的不良事件、召回、警戒等相關信息，并將其作為風險管理的輸入資料，進行風險評估和控制。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

申請人應參照YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，識別與產品有關的危險（源）并分析和評價相關風險，控制這些風險并監視控制的有效性。

風險管理資料應包含風險分析、風險評價、風險控制措施的實施和驗證結果、剩余風險可接受性評價、與產品受益相比的產品風險可接受性綜合評價等文件。

1.1風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下。

1.2危險（源）的識別應包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環境的危險（源）。

1.3風險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產品結構的因素；原材料因素；患者依從因素；環境條件；綜合因素。

1.4風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危險（源）；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危險（源）等。

根據YY/T 0316《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》對窩溝封閉劑已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危險（源），企業還應根據自身產品特點確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度，或經風險分析，受益大于風險。

表2?產品主要危險（源）

危險（源）的分類	危險（源）的形成因素	可能的后果
生物學危險（源）	生產環境控制不好 包裝破損 使用時操作不規范 微生物污染	引起感染
	原材料控制不嚴 生產工藝控制不嚴 后處理未達到要求 不正確的配方（化學成分） 未按照工藝要求配料 添加劑或助劑使用比例不正確	造成毒性危害 產品失效
	使用不當、標識不清	引起感染、交叉感染
環境危險（源）	儲運條件（如溫度、濕度）不符合要求	產品效期縮短、產品使用性能無法保證
	儲運、使用過程中發生意外的破壞	產品使用性能無法得到保證
	使用后的產品沒有按照要求集中銷毀	造成環境污染或者細菌的交叉感染
與醫療器械使用有關的危險（源）	標記不清晰、錯誤、 沒有按照要求進行標記	錯誤使用 儲存錯誤 產品辨別錯誤
	包裝破損無法識別 操作要點不突出 不適當的操作說明，如： (1)和醫療器械一起使用的附件規范不適當 (2)預先檢查規范不適當 (3)操作說明書過于復雜 (4)對操作人員警示不足，如： ??操作方法、注意事項、儲存方法、警示事項等表述不清	無法保證使用安全性 導致操作失誤
	規格型號選用錯誤	導致無法達到滿意的效果
功能性失效、維修和 老化引起的危險（源）	沒有標識產品有效期	使用超出有效期的產品，造成因材料老化而導致產品性能不符合要求
	沒有進行包裝確認	出現感染以及粘膜損傷等現象

以上是該類產品可能存在的風險，申請人還應根據產品特點及生產過程識別產品風險點，并對風險點進行識別及管理。

2.產品技術要求

2.1產品技術要求應包括的主要性能指標

產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。申請人應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全、有效的技術指標與檢驗方法。本指導原則給出窩溝封閉劑需要考慮的產品基本技術性能指標，但并未給出定量要求，可依據YY 0622制定，且性能指標不得低于強制性國家標準、行業標準。產品化學成分可在產品技術要求附錄予以明確。

窩溝封閉劑產品的主要性能指標包括：一般性能、各組分的外觀、固化的封閉劑、物理性能（I型封閉劑的工作時間、I型封閉劑的固化時間、II型封閉劑對環境光線的敏感性、II型封閉劑的固化時間、II封閉劑的固化深度、未固化膜的厚度）。

對于含氟類產品，若申請人聲稱組分中的氟在實現產品預期用途中發揮一定的作用，那么應將氟釋放特性作為一項性能指標在產品技術要求中予以明確。

此外，若申請人聲稱產品具有X射線阻射性能，建議將該指標在產品技術要求附錄中明確。

2.2同一注冊單元內注冊檢驗用典型產品確定原則和實例

同一注冊單元內所檢驗的型號產品應當能夠代表本注冊單元內其他型號產品的安全性和有效性。若一個型號不能覆蓋，除選擇典型性型號進行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進行差異性檢驗。

3.產品的研究要求

應至少提供針對以下方面開展的研究資料。

3.1理化性能研究

應根據產品技術特點提交有關性能的研究資料包括物理性能以及與質量控制相關的其他指標的要求，所采用標準及試驗方法的理論基礎或實施依據。在進行性能研究時除對YY 0622的相關指標進行研究外，還應對重金屬限度、鉛限度、與牙釉質的粘接強度進行研究，對于具有氟離子釋放特性的窩溝封閉劑產品，還應提供氟含量確定的依據，并對氟釋放（μg/mm³）特性進行研究，并提交相關研究資料。

對于采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，申請人應根據產品特點制定相應的性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學確認資料。

3.2生物相容性研究

窩溝封閉劑產品接觸患者口腔粘膜和牙釉質，屬于YY/T 0268中表面持久接觸的器械，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》相關要求，生物相容性評價資料可以考慮（但不限于）包括以下方面：

3.2.1醫療器械生物學評價的策略和所含程序。

3.2.2醫療器械所用材料選擇的描述。

3.2.3材料表征

－醫療器械材料的定性與定量的說明或分析；

－醫療器械材料與市售產品的等同性比較。

3.2.4選擇或放棄生物學試驗的理由和論證。

3.2.5已有數據和試驗結果的匯總。

3.2.6完成生物學評價所需的其他數據。

對于需要做生物學試驗的，生物學試驗項目可參照YY/T 0268《牙科學 用于口腔的醫療器械生物相容性臨床前評價 第1單元:評價與試驗項目選擇》。

3.3產品有效期和包裝研究

3.3.1有效期驗證：應提供產品說明書中聲稱的有效期的驗證資料。

在有效期驗證試驗中，應監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵指標。若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產品失效，應提交額外的合理性說明。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環境條件下產品老化的機制相匹配。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》。

除產品的貨架壽命之外還應模擬實際使用過程，對于產品開啟后的穩定性進行研究，研究內容應當至少包括產品技術要求中的性能要求。

3.3.2包裝驗證：在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據。

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633等），提交產品的包裝驗證報告。

包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學保護；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符，對于光固化型窩溝封閉劑產品，應當選擇具有避光效果的包裝材料。

3.4其他資料

對于列入《免于臨床評價醫療器械目錄》的窩溝封閉劑產品，申請人應當按照《列入免于進行臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則》，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。

（四）臨床評價資料

對于使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能等不屬于《免于臨床評價醫療器械目錄》中所列豁免臨床評價的窩溝封閉劑產品，應按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》等相關規定開展臨床評價。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，應當提交臨床試驗方案、臨床試驗機構倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見、臨床試驗報告、知情同意書樣本，并附臨床試驗數據庫（原始數據庫、分析數據庫、說明性文件和程序代碼）。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》的要求。所提交的文本和標簽樣稿應內容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、禁忌證等應與產品的臨床評價保持一致。產品的性能指標、結構組成、貨架有效期等應與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內容一致。還應執行YY0622適用部分對于說明書和標簽的要求。同時要注意以下內容：

1.說明書注意事項中應包含以下內容：

1.1使用化學固化型產品窩溝封閉術后24小時內不要咬堅果等過硬的食物，如核桃，也不要咬粘性較大的食物，如口香糖。

1.2建議在窩溝封閉術后3-6個月做一次復查，同時考慮到窩溝封閉的易脫落性，建議患兒每半年復檢一次。

1.3說明書中應增加相關預防措施，如果不慎和皮膚接觸，應用肥皂和水清洗皮膚，如果與眼睛接觸或長時間與口腔軟組織接觸，應使用大量水沖洗。

1.4如發生過敏反應，應酌情就醫，必要時可移除本品。

1.5對于含丙烯酸的產品應說明丙烯酸能穿透普通手套，如果封閉劑接觸了手套，應摘掉手套，并用肥皂和清水洗手，并更換新的手套。

1.6操作中應避免交叉感染，牙科輸送頭專人專用。若包裝內不配備輸送頭，應說明對需配合使用的輸送頭的要求，如輸送頭針體直徑。

2.儲存條件中應說明外部能量固化型窩溝封閉劑易受環境光線的影響，應避光保存。

3.使用方法中應詳述窩溝封閉術的操作步驟及具體要求，應提示酸蝕時間、關注隔濕步驟、外部能量固化型應明確固化光照強度（mW/cm²）、波長（nm）及時間等。

（六）質量管理體系文件

1.綜述

申請人應當承諾已按照相關法規要求建立相應的質量管理體系，隨時接受質量管理體系核查。

2.生產制造信息

2.1產品描述信息

器械工作原理和總體生產工藝的簡要說明。

2.2一般生產信息

提供生產器械或其部件的所有地址和聯絡信息。

如適用，應當提供外包生產、重要組件或原材料的生產、關鍵工藝過程等情況的所有重要供應商名稱和地址。

3.質量管理體系程序

用于建立和維護質量管理體系的高層級質量管理體系程序，包括質量手冊、質量方針、質量目標和文件及記錄控制程序。

4.管理職責程序

用于通過闡述質量方針、策劃、職責/權限/溝通和管理評審，對建立和維護質量管理體系形成管理保證文件的程序。

5.資源管理程序

用于為實施和維護質量管理體系所形成足夠資源（包括人力資源、基礎設施和工作環境）供應文件的程序。

6.產品實現程序

高層級的產品實現程序，如說明策劃和客戶相關過程的程序。

6.1設計和開發程序

用于形成從項目初始至設計轉換的整個過程中關于產品設計的系統性和受控的開發過程文件的程序。

6.2采購程序

用于形成符合已制定的質量和/或產品技術參數的采購產品/服務文件的程序。

6.3生產和服務控制程序

用于形成受控條件下生產和服務活動文件的程序，這些程序闡述諸如產品的清潔和污染的控制、安裝和服務活動、過程確認、標識和可追溯性等問題。

6.4監視和測量裝置控制程序

用于形成質量管理體系運行過程中所使用的監視和測量設備已受控并持續符合既定要求文件的程序。

7.質量管理體系的測量、分析和改進程序

用于形成如何監視、測量、分析和改進以確保產品和質量管理體系的符合性，并保持質量管理體系有效性的文件的程序。

8.其他質量體系程序信息

不屬于上述內容，但對此次申報較為重要的其他信息。

9.質量管理體系核查文件

根據上述質量管理體系程序，申請人應當形成相關質量管理體系文件和記錄。應當提交下列資料，在質量管理體系核查時進行檢查。

9.1申請人基本情況表。

9.2申請人組織機構圖。

9.3生產企業總平面布置圖、生產區域分布圖。

9.4生產過程有凈化要求的，應當提供有資質的檢測機構出具的環境檢測報告（附平面布局圖）復印件。

9.5產品生產工藝流程圖，應當標明主要控制點與項目及主要原材料、采購件的來源及質量控制方法。

9.6主要生產設備和檢驗設備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關設備；在凈化條件下生產的，還應當提供環境監測設備）目錄。

9.7質量管理體系自查報告。

9.8如適用，應當提供擬核查產品與既往已通過核查產品在生產條件、生產工藝等方面的對比說明。

三、參考文獻

[1]中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].

[2]國家市場監督管理總局.醫療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監督管理總局令第47號[Z].

[3]國家藥品監督管理局.醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式:國家藥監局關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告2021年第121號[Z].

[4]國家食品藥品監督管理局.醫療器械通用名稱命名規則:國家食品藥品監督管理總局令第19號[Z].

[5]國家藥品監督管理局.中醫器械通用名稱命名指導原則:國家藥監局關于發布醫用康復器械通用名稱命名指導原則等6項指導原則的通告2021年第48號[Z].

[6]國家食品藥品監督管理局.醫療器械分類目錄:國家食品藥品監督管理總局關于發布醫療器械分類目錄的公告2017年第104號[Z].

[7]國家食品藥品監督管理局.醫療器械注冊單元劃分指導原則:總局關于發布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告2017年第187號[Z].

[8]國家藥品監督管理局.醫療器械產品技術要求編寫指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告2022年第8號[Z].

[9]國家藥品監督管理局.免于臨床評價醫療器械目錄：國家藥監局關于發布免于臨床評價醫療器械目錄的通告2021年第71號[Z].

[10]國家藥品監督管理局.列入免于臨床評價醫療器械目錄產品對比說明技術指導原則:國家藥監局關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則等5項技術指導原則的通告2021年第73號[Z].

[11]國家食品藥品監督管理局.醫療器械說明書和標簽管理規定:國家食品藥品監督管理總局令第6號[Z].

[12]GB/T 191,包裝儲運圖示標志[S].

[13]GB/T 9937.2,口腔詞匯 第2部分：口腔材料[S].

[14]GB/T 16886.1,醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗[S].

[15]YY/T 0268,牙科學 口腔醫療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗[S].

[16]YY/T 0127.9,口腔醫療器械生物學評價 第2單元: 試驗方法 細胞毒性試驗：瓊脂擴散法及濾膜擴散法[S].

[17]YY/T 0127.13,口腔醫療器械生物學評價 第13部分：口腔黏膜刺激試驗[S].

[18]YY/T 0127.15,口腔醫療器械生物學評價 第15部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗：經口途徑[S].

[19]YY 0622,牙科樹脂基窩溝封閉劑[S].

[20]YY 0623,牙科材料可溶出氟的測定方法[S].

[21]YY/T 0823,牙科氟化物防齲材料[S].

[22]YY/T 0316,醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[s].

[23]YY/T 0519,牙科材料 與牙齒結構粘接的測試[S].

[24]YY/T 0681.1,無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南[S].

[25]GB/T 19633.1,最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求[S].

[26]ISO 6874,Dentistry-Polymer-based pit and fissure sealants[S].