2022年，國家器審中心圍繞業內人士關注的醫療器械審評熱點問題，定期發布共性問題解答，為方便大家查閱，現將國家器審中心2022年7月-12月期間發布的醫療器械共性問題答疑整理匯總如下：

問：創新審查結果告知后申報注冊時限的相關情況說明

答：根據《創新醫療器械特別審查程序》（2018年83號）有關要求“創新醫療器械審查結果告知后5年內，未申報注冊的創新醫療器械，不再按照本程序實施審查”。考慮到新冠病毒疫情的影響，為鼓勵企業復工復產，對于有充分證據證明確因疫情影響導致注冊申請延誤的項目，上述時限可適當延長，最長不超過2年。如屆時仍未受理注冊申請，則該產品不再視為創新醫療器械。


問：醫療器械軟件中的測量功能，注冊申報資料應關注哪些問題？

答：《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》明確：測量功能（又稱量化、定量功能）可分為圖形學測量功能、客觀物理測量功能，前者基于圖形學間接反映客觀事物的測量結果，后者直接反映客觀事物的測量結果。無論何種測量功能均需結合測量的誤差、不確定度等因素，明確測量準確性指標，如線性度、精度、重復性、再現性、范圍限值、顯示誤差等。

注冊申請人需提供測量準確性的研究資料，并在說明書中向用戶告知。此外，客觀物理測量還需在產品技術要求中明確準確性指標，圖形學測量還需在說明書中提供關于測量準確性的警示信息。

問：影像設備配合使用的附件，注冊申報應關注的系列問題之一：用于對患者起支撐和固定作用的無源附件是否可以和設備一起申報？

答：CT、MR等影像設備的無源附件，如支架、墊子、托、固定帶、固定架、固定板等，用于成像過程中對患者體位起固定和支撐作用，可以和影像設備一起申報。


問：有源手術設備包含多種手術器械，為針對不同科室需求提供不同種類及數量的手術器械，是否可將手術器械以“選配件”的形式申報注冊？

答：如果醫療器械的產品組成中某個部分是為了實現其預期用途和基本功能必不可少的，就不能作為“選配件”；如果手術器械預期就是可選配的，為了實現不同的功能選擇不同型號使用，可以按照“選配件”的形式申報注冊。單獨購買或不購買某個或部分型號手術器械，并不影響產品整體使用的安全有效性。

無論手術器械是否以“選配件”形式申報注冊，技術審評的要求都是一樣的，都需要在產品的結構及組成中體現。

問：有源醫療器械主機包含一款外購的成熟工業模塊（含軟件），模塊供應商不能提供完整的軟件資料，該產品申報注冊時應如何提交軟件研究資料？

答：對于該模塊所含軟件部分，可以按照《醫療器械軟件注冊審查指導原則（2022年修訂版）》中現成軟件的相關要求執行，提供現成軟件研究資料。


問：血管內導管及導引器械在產品技術要求中制定峰值拉力檢驗方法時需注意什么？

答：1、血管內導管峰值拉力的檢驗方法應符合YY0285.1-2017。但不同產品因其分段結構不同，需要進行試驗的試驗段不同。為進一步明確所檢驗的管身及連接處是否符合標準要求，申請人應根據產品具體結構，在符合標準的基礎上對檢驗方法進行細化，如明確各測試試驗段的具體位置及最小外徑。

2、血管內導引器械在YY0450.1-2020標準的基礎上參考以上要求。

3、用于血管內器械的輸送系統組件建議參考以上要求。

問：含有輸送系統或配件的無源血管植入器械，植入部件和輸送系統或配件是否需要分別進行生物學評價？

答：對于含有輸送系統或配件的無源血管植入性醫療器械，如預裝在輸送系統上的植入性支架、封堵器等，由于此類醫療器械中預計長期留置于人體的部件與其輸送系統或配件在與人體接觸性質和/或接觸時間方面存在明顯不同，該類產品在注冊時，宜對預期長期留置于人體的部件和輸送系統或配件分別進行生物學評價。

問：注射用透明質酸鈉產品，是否需考慮對外購的注射針組件制定性能指標？

答：注射用透明質酸鈉產品中外購的注射針組件作為產品的一部分，需考慮制定相關性能指標并檢驗。

問：手術器械類產品在什么情況下可以豁免生物學試驗？

答：基于當前認知水平，若手術器械類產品中與患者直接或間接接觸的材料僅由金屬材料組成，經驗證符合外科植入物用金屬材料或外科器械用材料相關國家、行業及國際標準，以及產品相關國家、行業標準中規定牌號（如YY/T 0176《醫用剪通用技術條件》中規定的材料牌號），在提供材料化學成分驗證資料（若論證生產工藝對材料化學成分不造成影響，可以原材料材質單的形式提交）的情況下可豁免生物學試驗。

問：球囊擴張導管產品技術要求中額定爆破壓指標應如何制定？

答：球囊擴張導管應按照YY 0285.4-2017 《血管內導管一次性使用無菌導管第4部分：球囊擴張導管》的要求在產品技術要求中制定額定爆破壓指標，如“球囊爆破時的壓力應不小于標稱的額定爆破壓力”。

由于球囊破壞模式影響產品的安全性，需在性能研究資料中同時對額定爆破壓和破壞模式進行研究，觀察和評估球囊破壞模式，應為軸向破壞模式，若產生其他破壞模式應充分評估對產品安全性的影響。

問：血管內導管模擬使用研究中，血管模型應如何選擇？

答：模擬血管解剖結構的模型需能反映產品適用范圍的最具挑戰的血管解剖結構，如考慮管腔直徑、彎曲半徑、彎曲走形、彎曲數量、血管長度、血管內表面摩擦系數、模型材料等。

申報資料需對模擬血管解剖結構的模型進行描述，建議提供模型的圖片和示意圖，明確模型的材料、關鍵尺寸（如長度、管腔直徑、彎曲半徑等）。同時建議提供血管解剖結構的模型選擇的支持性資料，如圖像信息和適用人群的解剖數據相關文獻等。


問：纖維填料和樹脂復合而成的纖維樁是否需要設置產品貨架有效期？

答：由纖維填料和樹脂復合而成的纖維樁，屬于植入根管的器械，風險較高，性能受到環境溫度影響較大，建議設置貨架有效期并提供貨架有效期研究資料。

問：關于種植體產品綜述資料中結構設計的器械特征應考慮哪些方面？

答：種植體產品結構設計相關的器械特征，需包括: 1種植體外形設計；2螺紋宏觀設計參數（如:單線螺紋、雙線螺紋、三線螺紋）、螺紋單元幾何參數（螺紋形態（如:V 型、矩型、鋸齒型、 偏梯形、反偏梯形、方形等）、螺距及螺紋深度）；3種植體頸部特征（如:骨水平、軟組織水平）；4種植體根端輪廓設計（如:圓鈍、鋒利、柱形、 錐形）及根端螺紋頂角角度（如:對稱、上平下斜、 上斜下平）；5種植體 - 基臺連接形式（如:內內角 連接、外八角連接、莫氏錐度連接）；6種植體軸 向平面特性（如:軸向抗旋轉溝槽）；7平臺轉移設計 （如適用）。

問：骨科植入醫療器械非臨床研究中，若申報產品通過等同性測試以證明與已上市產品等同，是否一定要選擇性能最差情形的樣品進行性能研究？

答：申請人應針對申報產品進行研究，考慮關鍵尺寸、結構設計等因素對產品性能的影響，需要選擇性能最差情形的樣品進行性能研究。對于不同的性能研究，最差情形選擇的型號規格也可能不同，建議結合性能試驗方法綜合考慮申報產品最差情形的選擇。即使申報產品與已上市產品均有相同的適用范圍、適應證、預期使用方式等（如：已有前代產品，申報產品與之相比僅在產品結構組成上存在一定差異），通過等同性測試已證明與已上市產品等同時，也應基于上述原則。

問：口腔修復用陶瓷材料需考慮哪些性能研究？

答：口腔修復用陶瓷材料需考慮化學性能、基本性能、物理機械性能、燒結相關性能、切削性能研究。其中，化學性能包括化學成分及百分含量、分型、放射性、化學溶解性，基本性能包括外觀、均勻性、尺寸、密度，物理機械性能包括玻璃化轉變溫度、線脹系數、撓曲強度、韋布爾模數、硬度斷裂韌性，燒結相關性能包括燒結前后密度、收縮率，切削性能包括邊緣穩定性、邊緣精確性。


問：相同材質的普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線是否可以在一個注冊單元內申報？生物相容性評價是否需要兩種類型的縫線分別評價？

答：因普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線的產品設計、閉合傷口的機理、性能指標等均不同，需分別開展產品性能研究、斷裂強力在動物體內隨時間的變化的研究、臨床評價等，建議劃分為不同的注冊單元申報注冊。同一企業生產的上述兩類縫線若原材料、生產工藝（除切刺工藝外）均相同，可選擇其中一種縫線開展生物相容性評價。

問：輸注產品初包裝發生變化是否必須進行生物學試驗?

答：初包裝變化需重新進行滅菌和有效期驗證，一般不需要進行生物學試驗。

問：檸檬酸消毒液的性能研究有哪些？

答：用于血液透析機內部管路加熱消毒的檸檬酸消毒液的性能研究至少包括：外觀、pH值、裝量、產品主要有效成分（檸檬酸等含量）、有效期、對金屬腐蝕性、殺滅微生物指標等。如產品主要有效成分包含特殊物質，或其他非同類已上市產品功能的，應規定相應物質成分、含量和使用性能。


問：PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究中，評價用的試劑是否必須為已上市試劑？

答：PCR檢測設備的臨床項目分析性能研究，其目的是為了評價設備和試劑整個檢測系統在代表性臨床項目上的分析性能，評價用的配套試劑應為成熟可靠的試劑。一般應當采用已上市試劑進行研究。如確無已上市試劑，可以采用未上市但已定型的試劑進行研究。

問：體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中是否必須納入“穩定性”指標？

答：依據《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家藥監局2022年第8號通告）“四、性能指標要求”中的舉例，“醫療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術要求性能指標中規定的研究性及評價性內容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產品技術要求，“穩定性”可不納入體外診斷試劑產品技術要求的性能指標中。

問：體外診斷試劑穩定性研究儲存條件有什么要求?

答：體外診斷試劑穩定性是在制造商規定界限內保持其性能特性的能力。在進行試劑穩定性研究時，應充分考慮可能影響試劑性能或效果的變量，考慮環境因素的變化，包括最不利情形（the worst case）。研究過程中試劑應儲存在制造商規定的條件下，該條件根據測試用設備的能力或產品的預期儲存條件來設定，應能充分驗證最不利條件下的產品穩定性。研究結果應能證明申報產品在聲稱的儲存條件和時間內能夠滿足穩定性要求。建議申請人在研究資料和穩定性聲稱中明確儲存條件的具體范圍，如“2~8℃條件下保存”，不建議采用“冷藏”、“冷凍”、“室溫”等不確定字樣描述儲存溫度。

問：制備企業參考品是否需要使用臨床樣本？

答：企業參考品是產品設計開發和質量控制的重要工具之一。建議制備企業參考品時優先使用臨床樣本，對于非常罕見的樣本可以考慮使用替代樣本，如病原體培養物或細胞系等，具體應符合相關產品的指導原則。

問：多個單一免臨床試驗體外診斷試劑組合為多項聯檢產品，能否免于進行臨床試驗？

答：首先，根據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》，對于聯檢項目中的被檢物質，應對特定適應癥有協同診斷意義，否則不建議進行聯檢。其次確認產品與免臨床目錄產品的一致性，待檢項目應與免臨床目錄檢測靶標、產品描述范圍一致且聯合檢測不擴大產品適用范圍，此種情況下多項聯檢產品可以免于進行臨床試驗。


問：如何選擇牙科種植體的臨床評價途徑？

答：牙科種植體一般采用鈦或鈦合金制成，通過外科手術方式將產品植入人體缺牙部位的上下頜牙槽骨內，用于為義齒等修復體提供固定或支撐，以恢復患者的咀嚼功能。

為明確種植體同品種臨床評價要求，統一審評尺度，結合目前牙科種植體（系統）行業發展的現狀及目前的技術審評要求，并通過調研美國、日本、歐盟等該類產品審評要求，有針對性的提出和規范該類產品的同品種臨床評價要求，醫療器械技術審評中心組織起草《牙科種植體系統同品種臨床評價注冊審查指導原則》，并在2021年11月23日發布征求意見稿。

征求意見稿中總結了目前對牙科種植體的臨床評價技術審評要求，明確指出注冊申請人可通過同品種比對方式開展牙科種植體系統的臨床評價，可將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，對比重點關注的內容包括但不限于產品的適用范圍、結構組成、原材料、力學性能、表面處理等（力學性能等可提供申報產品與同品種產品的實測數據對比數據），證明二者之間的基本等同，則可通過同品種產品臨床試驗或臨床使用獲得的數據（如臨床文獻數據、臨床經驗數據等）進行分析評價，證明申報產品的安全有效性；針對申報產品與同品種產品的差異性，可提交差異不對申報產品的安全有效性產生不利影響的支持資料，例如當申報產品與同品種產品的表面改性存在較大差異時，可通過動物試驗等觀察產品的表面改性是否對種植體的骨整合及初期穩定性水平產生不利影響，結合申報產品的擬使用的臨床情況、已上市同類產品的水平、申報產品的臨床數據（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析對申報產品的臨床可接受性，從而論證申報產品的安全有效性。

目前，已有多家國產牙科種植體企業通過同品種比對臨床評價路徑遞交臨床評價資料，并取得注冊證書。

問：全縫線錨釘如何通過同品種對比開展臨床評價？

答：全縫線錨釘可通過同品種對比開展臨床評價，同品種器械應選擇具有相同適用范圍的已獲準境內上市同類產品。

與同品種醫療器械的對比項目包括設計原理、結構組成、尺寸規格、操作性能、力學性能等。結構尺寸對比需包括自然狀態下和軟錨收縮后結構尺寸對比，明確編織方式以及單股線的粗細等異同。針對結構尺寸差異，需解釋申報產品選擇該設計的原因，并結合后續力學性能證明差異不對產品安全有效性產生不利影響。操作性能對比包括插入力、軟錨收縮是否容易成結等，對于非定量的操作性能評價指標，產品設計驗證資料顯示可滿足臨床需求時，可不需與同品種產品進行對比。力學性能對比包括動靜態固定性能的對比，申報產品的力學性能不應差于同品種產品。在與同品種器械進行力學性能對比時，需注意試驗參數（如荷載大小和循環次數等）和力學測試固定塊選擇的合理性。若使用人工骨，建議根據臨床使用情形下的骨質條件確定模擬塊構成（如皮質骨/松質骨復合塊）、厚度和密度等，測試鉆孔直徑大小與臨床使用時的直徑保持一致。在提供各力學測試報告時，需注意明確各試樣失效模式。

對于預期應用在生物力學要求顯著不同的解剖部位的錨釘，需分開與具有相同適用范圍的錨釘進行對比。

問：顱內藥物涂層球囊擴張導管臨床試驗時是否可以選擇單組目標值設計？

答：單組目標值設計的實質是將主要評價指標的試驗結果與已有臨床數據進行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性。與平行對照試驗相比，單組試驗的固有偏倚是非同期對照偏倚，由于時間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測量偏倚和評價偏倚等。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準。當試驗器械技術比較成熟且對其適用疾病有較為深刻的了解時，或者當設置對照在客觀上不可行時（例如試驗器械與現有治療方法的風險受益過于懸殊，設置對照在倫理上不可行；又如現有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標值設計。

根據顱內藥物涂層球囊擴張導管的技術發展和臨床應用現狀，不符合單組目標值設計的基本原則，建議選擇RCT試驗設計進行臨床試驗。

問：經導管心臟瓣膜及輸送系統已進行臨床試驗并獲境內上市，之后在經導管心臟瓣膜未發生變化的情況下，僅針對其輸送系統進行了改進，選擇哪種臨床路徑申報合適？

答：申請人應具體分析輸送系統的變化對產品性能及臨床安全性是否存在影響，同時重點分析臨床前研究數據是否足以支持差異不對產品安全有效性產生影響，如分析評價后可接受，且非臨床資料及境外同類產品具有相同改進應用的臨床數據可以支持，可選擇選擇同品種路徑進行臨床評價。