一、背景介紹
2009年，為了在保證醫療器械技術安全有效性的同時促進創新，以確保美國在醫療器械創新網上占據領導位置，FDA開啟了一系列的改革計劃。鑒于中心目前正處于改革創新的重要進程中，本文將針對FDA的這一次改革計劃以及具體的改革行動做具體介紹，為我們的改革創新提供更多的思路、方向和研究方法。

FDA于2009年啟動的改革行動主要針對其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已經有30年的歷史，CDRH（Center for Devices and Radiological Health，器械和輻射健康中心）通過510(k)流程上市的器械每年約有3000個，支持了美國強勁的醫療器械行業，并為低風險產品審評提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時間中，醫療器械行業、健康行業從業者、消費者、專家等多方面均反饋了對510(k)流程的一些擔憂。如醫療器械行業反饋510(k)的不可預測性、不一致性和不透明性。不可預測的法規環境會降低對該行業的投資并阻礙創新，進而使企業流向國外。還有消費者、醫療器械創新網和第三方付費者反饋，510(k)程序不足以確保通過該程序批準的器械安全有效性，也提供不了充分的關于安全有效性的信息以使相關人員做出合理的決定。FDA自己的臨床專家和科學家也抱怨當時的510(k)程序不足以承載日益復雜的醫療器械審評。

為了解決這些擔憂，CDRH成立了兩個工作組，一個工作組主要負責重新審核510(k)流程并作出改善建議，另一個工作組主要負責審核CDRH如何更科學地作出決策，并使決策更具有可預測性。在CDRH做出最終改革方案前，每個工作組分別發布了前期調研報告：《510(k)工作組前期調研報告以及建議》《法規決策中科學的運用工作組前期調研報告以及建議》。本文主要針對510(k)工作組前期調研報告內容進行詳述。

CDRH所有改革任務都圍繞著兩個主要使命：一是通過高質量的審評流程，在常規控制手段下，確保上市醫療器械的安全有效性；二是扶植創新。強有力的上市前審評是CDRH醫療器械監管的必備元素，CDRH的上市后監管盡管非常有價值，但存在局限性，不足以替代高質量的上市前審評。同時為了扶植創新，上市前審評流程必須合理且可預測。根據這兩個核心使命，工作組首先定義了高效高質量的510(k)流程必須具備的三個要素：

1.審評標準。510(k)決定必須落地于合理的、定義明確的以及解讀一致性的審評標準。

2.基于充分信息的決策。510(k)必須支持基于充分信息的決策。通過促進收集充分的信息以允許可靠的批準結果以及通過提供可操作性的基礎設施和工具使FDA能夠通過知識共享和知識開發最大化利用這些信息。

3.持續的質量保證。在保證最大可行性的同時，必須有合適的系統和衡量措施以保證在所有510(k)項目中具有高質量性、一致性和可預測性。

二、510（K）工作組前期調研報告以及建議
（一）工作組工作方式

510(k)工作組由橫跨CDRH各個部門的代表人員組成，包含了10個子工作組。每個子工作組在510(k)架構范圍中各自負責不同的重點。每個子工作組由不同等級的CDRH員工組成，具體任務分工如圖1：

除了工作組參與員工，其他CDRH員工還可通過工作組舉辦的全部員工會議、郵件和中心內部網站反饋意見。除了內部員工，工作組還舉辦了外部會議和通過網站收集公眾意見。同時工作組通過各種途徑收集中心內部數據，并對收集到的意見、數據等進行綜合分析。這些信息包含以下內容：

1.審評員調查表

為了評估CDRH審評員對510(k)法規、指導原則和審評實踐理解與解讀的一致性，工作組對上市前審評員和項目管理人進行了問卷調查。該調查問卷包含了在一系列關心的領域，審評員和項目管理人相關知識領域的20個問題，橫跨10個子工作組的研究主題。

2.CDRH數據庫

CDRH數據庫包含了約每年4000個510(k)遞交記錄，同時收集了上市后信息如不良事件、調查結果和召回信息。工作組合并了上市前和上市后數據進行綜合分析，以確認是否有明顯的趨勢和相關性。這是CDRH首次進行如此大規模的數據分析。工作組提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332個樣本，包含了100多個可測量的510(k)特征，如遞交種類和相關的遞交信息，分析變量之間的關系和不同的結果（如審評決定和不良事件）。在一些案例中，提取的數據用于獲得一些感興趣的信息，如審評員的審評年限或者某一類產品自首個同品種上市到最新的產品上市的時間。

（二）發現和建議

工作組圍繞著高效510(k)流程必備的三個條件，通過以上工作方式針對每個條件最終梳理了一些關鍵發現和相應的建議。

1.審評標準

針對審評標準這一條件，工作組采用調查問卷、案例數據分析、征求意見和法規指導原則文件分析等方法梳理了以下幾點問題和建議。

（1）問題一：實質性等同相關用語的不明確性。

建議：CDRH應通過指導原則和員工培訓以及行業培訓以明確實質性等同的涵義。

盡管CDRH 1986指導原則（K86-3）和對實質性等同給出法規定義這兩項舉措都是為了明確510(k)的審評標準，但是與實質性等同相關的關鍵用語仍然模糊不清。尤其是什么情況下導致醫療器械具有新的預期用途（intended use）和什么情況下新的技術特征引起新的安全有效性問題。隨著時間的推移，510(k)程序被應用于更廣泛的醫療器械品種，包括持續變化、更加復雜和潛在的高風險技術醫療器械，針對這些用語的進一步澄清變得更加急迫。

上述問題主要包括以下兩個領域：預期用途（Intended Use），安全有效性差異的判定。

（2）問題二：CDRH當前規定所允許使用的前代產品類型可能并不合適。

建議：CDRH應探索對于指導原則和法規的改進，以確保新產品和前代產品的比較是可行且合理的。

510(k)程序是建立在同品種產品安全有效的基礎上。當前代產品已經建立了非常可靠的風險收益信息并被行業所認可時，如果新的申報醫療器械具備充足的信息與該前代產品進行比較，在常規控制手段下就能夠對安全有效性有合理的保證。然而，當前法規和指導原則等允許引用的一些同品種產品不能夠充分保證新產品的安全有效性。

上述問題主要包括以下三個原因：關于前代產品質量的擔憂，監管機制中缺少廢除和退出規定，使用多個前代產品（Split Predicates和Multiple Predicates）。

（3）問題三：盡管對于缺少前代產品但是風險又不構成三類的產品有可用的申報快速通道（即De novo流程）,但是根據當前的執行情況來看，該通道效率較低，且并未在整個CDRH范圍內得到廣泛應用。

建議：CDRH應改革目前De novo流程以提供一個實際的以風險為基礎、能確保對相關醫療器械進行適度審評的法規。

De novo流程建立在FDAMA法案（《1997年食品藥品管理局現代化法》）下適用于沒有前代產品的器械分類，也不需要提交PMA流程的情形。通過審評相關證據，如發現該醫療器械的風險通過常規控制措施或者特殊控制措施即可保證醫療器械的安全有效性，則該醫療器械可被分類為I類或者II類，否則仍會被分為III類需進行PMA申請。任何通過該種途徑被分到I類或者II類的產品都可在將來的510(k)申請中作為其同品種產品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合適的前代產品實質性等同申請上花費時間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此從遞交510(k)到最終通過De novo流程需要更多的審評時間。更高效的方法應是在早期進行非等同的判定并與申請人提前溝通其所需要提交的支持De novo 分類的額外信息。某些情況下，尤其是對具有新技術的產品，提交臨床信息對于De novo 分類是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在IVD 510(k)申請中，但是對于非IVD產品往往不包含。因此CDRH應盡早與可能具有De novo分類資格的器械申請人溝通所需要的臨床信息，這些臨床信息可能不必是PMA申請所需的正式臨床試驗數據，但是仍然需要一定的臨床證據來解決某些尚未確認的安全有效性問題。還有一種情況是CDRH對于符合De novo分類的醫療器械仍然按照510(k)申請處理，但是要求提供額外的臨床信息，通過這種方式CDRH做出了合適的決定，但是該途徑實際上是一種缺少透明度且無法預測的行為，給510(k)申請流程的要求和時間帶來了很多不確定性。此外，CDRH會針對每一個通過De novo分類的產品制定指導原則，這也是導致De novo分類時間過長的另一原因。

因此工作組建議CDRH修訂現有的指導原則以提高De novo流程的實施效率，并澄清其對于證據等級的要求。CDRH應鼓勵申請人和審評人員針對應提供的信息進行提前交流，并應探索建立一套通用的管理制度應用于通過De novo流程被分為II類的器械。

2.基于充分信息的決策

為了實現510(k)流程的初衷，對于法規框架的實踐和管理必須基于充分信息的決策以及可預測性。CDRH員工應能夠獲得關于510(k)醫療器械的足夠信息，同時應具備能夠最優化使用這些信息的工具。為了在避免任何不必要延時和負擔的前提下獲得這些信息，CDRH必須向申請人在前期盡可能的表明審評的要求。根據工作組的調查，CDRH目前可以采取多種手段在510(k)流程中減少對中心員工和申請人的不確定性和不可預測性。

（1）問題一：對于CDRH員工來說，難以獲得充足的信息，來支持上市前通告中對新申報、變更醫療器械與已上市醫療器械實質性等同的判定。

建議：CDRH應通過法規或指導原則確保申請人提交高質量的510(k)申報資料，通過指導原則，創立新的IIb風險等級，以達到更好的解讀和高效溝通。（但是，新增IIb風險等級的提議并未在改革成果中體現，而是通過頒布在上市前遞交需要額外信息時的標準化流程來解決該問題）

上述建議主要基于以下幾個問題：未申報的醫療器械變更，申請資料質量，對公認標準的不適當使用，所需要的證據種類和等級不明確，上市后信息，生產流程信息，在510(k)決策中融合新的信息。

（2）問題二：CDRH信息系統的限制導致審評人員和510(k)申請人難以獲取有用的醫療器械信息，來支持其更好地審評和決策。

510(k)工作組建議CDRH采取措施增強內部和公開信息系統及數據庫，以便更易于獲取醫療器械的完整信息。

3.可持續的質量保證

除了澄清審評人員和申請人關于510(k)審評標準和要求，CDRH必須有一套系統及工具用來提供持續的質量保證和510(k)審評的一致性。質量和一致性取決于高資質、經過良好培訓的審評員，以及對其進行的適當監管措施。

（1）問題一：由于審評人員和項目管理人的專業度、經驗和培訓的不同（包括第三方審評員），會導致510(k)決策的不一致性和不確定性。

工作組建議，CDRH應加強專業培訓，并做到審評員及項目管理人之間的信息共享，以提供一致性、高質量的510(k)審評。

確保涉及510(k)的審評員（包括第三方）具有適當的科學專業程度和法規經驗，這對保障審評項目的質量和一致性非常有必要。

作為2010年策略優先，CDRH正在致力于優化招聘、人才保留和專業度發展，包括利用外部專家的幫助。另外，CDRH正在建立iReview系統，通過嵌入模板、清單和培訓工具等，致力于引導審評員標準化審評流程。

工作組建議CDRH持續采取措施增強人事管理以及審評員職業發展，包括為員工提供與先進的科學發展和新興技術保持同步的機會，以及與外部專家的合作等。

（2）問題二：CDRH目前沒有有效機制評估510(k)質量的一致性和有效性。

建議：CDRH應加強其系統和項目的評估準則以支持可持續的質量保證。

CDRH目前用于評估510(k)質量的基礎工具為510(k)質量審評項目。依據項目，ODE（Office of Device Evaluation，器械評價辦公室）和OIVD（Office of In Vitro Diagnostics，體外診斷試劑辦公室，后來與放射相關產品合并為OIR-體外診斷和放射衛生辦公室）項目管理人會抽查四分之一的審評備忘錄以評估其完整性，但并不針對審評決策的充分性或者合適度。

另外，該評估項目并不是提供全面實時的項目性能評估，目前缺少充分的工具和評估準則。上面提到的iReview 系統能夠儲存審評信息作為框架數據，該軟件能夠強化CDRH對完整審評信息進行搜索和分析。但僅有這一點是不夠的，工作組建議CDRH開發評估準則，并進行周期性核查。該核查應由CDRH建立的Center Science Council負責。

三、改革成果

隨著該研究報告的出臺，FDA根據其內容制定了行動計劃并公布了相關成果。與510(k)工作組研究內容相關的成果包含如下：

1.于2011年完成了510(k)項目核查，對非實質性等同結論進行分析并出具報告。對使用多個同品種產品進行實質性等同申請的醫療器械上市后上報率進行調研并出具報告。對510(k)上市前通告程序的時限進行調研并出具報告。

2.建立唯一器械標識（UDI）系統。

3.完成了一系列指導原則、流程和法規的制定，包括：在上市前通告和De novo分類申請中做出風險收益比決策應考慮的因素、對外信息公告的標準流程、關于上市前申報數據問題相關指導原則立即生效的標準流程、De Novo分類流程指導原則、醫療器械分類編碼指導原則、審評員在上市前遞交要求額外信息的標準化流程、在審評過程中更換審評員的標準化流程、assurance case使用相關指導原則等。

4.建立專家網絡以及相關流程。

參考文獻:

[1] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Foreword: A Message from the Center Director

[2] CDRH Preliminary Internal Evaluations -- Volume I: 510(k) Working Group Preliminary Report and Recommendations

[3] Accomplishments: CDRH Plan of Action for 510(k) and Science

[4] //www.fda.gov/about-fda/cdrh-reports/cdrh-plan-action-510k-and-science